刘杰教授团队三项研究亮相，聚焦罕见囊性肺病临床特征与单细胞图谱新进展｜ATS 2026东方华章
教授“匠心求索，彰显华夏硕果”
、慢阻肺病和间质性肺病等重点领域，深度解码中国诊疗智慧，全景记录中国专家亮相ATS 2026的重磅学术风采，定格东方医者闪耀奥兰多国际舞台的高光时刻，彰显中国呼吸学术成果的全球影响力。Birt-Hogg-Dubé综合征的临床、遗传及单细胞图谱：一项纳入85个中国家系的研究
研究背景
Birt-Hogg-Dubé综合征（BHDS）由FLCN基因突变引起，典型特征包括纤维毛囊瘤、肾肿瘤和肺囊肿。既往BHDS研究主要集中于白种人群，其中超过80%的患者会出现纤维毛囊瘤；而中国患者则以肺部表现为主，皮肤和肾脏受累较少。白种人BHDS患者中，FLCN突变热点位于Exon11-C8；日本一项纳入312例患者的研究还发现Exon13和Exon12另外两个突变热点。BHD肺组织细胞图谱及肺囊肿发生机制仍不清楚。本研究旨在分析中国人群BHDS的临床特征、遗传突变谱及FLCN突变的临床相关性，并通过与白种人突变谱比较，进一步认识中国患者的遗传特征。同时，研究首次将单细胞RNA测序应用于BHD肺组织，以描绘其细胞图谱，并探索BHD肺囊肿的发生机制。
研究方法
2019年至2025年，研究团队通过FLCN测序、临床特征和影像学表现，在本中心诊断了来自85个无亲缘关系中国家系的103例BHDS患者。其中4例患者接受胸腔镜手术获取肺囊肿组织，并进行单细胞RNA测序分析。
研究结果
共103例患者被诊断为BHDS，其中女性85例、男性18例，平均年龄44.56岁，年龄范围为14–72岁。40.0%（34/85）的先证者有肺大疱或气胸家族史。70.2%（59/84）的先证者曾出现呼吸困难，71.1%（59/83）有自发性气胸病史。仅5例患者存在皮肤病变，4例发生恶性肾肿瘤。病理诊断方面，72.0%（36/50）的先证者被发现存在肺泡相关改变。
在103例患者中，91例检出可能致病或确认为致病性的FLCN突变。研究识别出一些不同于日本报道变异的中国患者特有FLCN突变热点，并发现25个新的FLCN突变。
BHD与其他罕见囊性肺疾病肺组织的比较性单细胞RNA测序显示，研究发现一种新的BHD特异性epi-EMT-like细胞群。这些异常的上皮细胞（高表达上皮标志物KRT8）共表达了以COL1A1为代表的间充质标志物，并表现出上皮-间充质转化（EMT）、缺氧（HYPOXIA）和血管生成（ANGIOGENESIS）信号通路的上调。
图 肺上皮细胞的单细胞分析鉴定出一种 BHD 综合征特有的病理性 Epi-EMT 样细胞群
a) 对 19 例人 RCLD 肺组织样本（4 例 BHD、1 例 EDS、11 例 LAM 和 3 例 LCH 样本）的 scRNA-seq 数据，与 6 个已发表的健康供体肺数据集（作为对照）整合后绘制的 UMAP 图，展示了批次效应校正后的样本分布。根据经典标记基因的表达情况，显示了整合数据集中鉴定出的主要细胞类型。b) 用于上皮细胞簇注释的经典标记基因和新鉴定标记基因的点图。点的大小代表该细胞簇中表达该基因的细胞百分比（Pct1），颜色强度表示平均表达水平（Avg Exp）。c) 量化各细胞簇在不同样本组（横轴）中差异细胞比例的 “球棒图”。纵轴为观察值与预期值之比（Ro/e）。红色虚线（上限）以上的组，该细胞簇的细胞比例显著增加；蓝色虚线（下限）以下的组，该细胞簇的细胞比例显著降低。
研究结论
研究数据显示，与白种人队列相比，中国BHD患者皮肤和肾脏表现较少，而肺部病变更为突出，这可能与基因型差异有关。单细胞RNA测序发现为BHD发病机制提供了新的细胞学解释：在BHD背景下，EMT程序激活可能主要通过破坏上皮完整性驱动囊肿形成，而非诱导经典纤维化；这一发现也与既往关于BHD中上皮连接缺陷的报道相互印证。
单细胞转录组图谱揭示罕见弥漫性囊性肺疾病的不同细胞景观
研究背景
弥漫性囊性肺疾病（DCLD）是间质性肺疾病的一个亚类，包含多种不同疾病实体。然而，目前仍缺乏对不同DCLD类型细胞组成的系统比较，这限制了对各疾病发病机制的深入理解。为解决这一问题，本研究应用单细胞转录组学分析多种DCLD，并阐明其细胞类型特异性改变。
研究方法
研究对25份样本进行单细胞RNA测序，共包含177,818个细胞。样本来源包括Birt-Hogg-Dubé综合征（BHD，n=4）、淋巴管平滑肌瘤病（LAM，n=11）、Ehlers-Danlos综合征（EDS，n=1）、朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH，n=3）以及健康对照（n=6）。研究采用高分辨率细胞图谱构建方法，系统识别上皮、免疫和基质谱系中的细胞亚型，并使用Ro/e比值分析跨疾病细胞富集情况。
研究结果
单细胞图谱显示，不同DCLD具有各自独特的细胞特征。BHD综合征最突出的特征是Epi-EMT-like细胞极度富集，该细胞群表现出EMT、缺氧和血管生成通路的协同激活。
LAM的特征是成纤维细胞/平滑肌细胞、肥大细胞、浆细胞和浆细胞样树突状细胞显著富集，提示其具有独特的纤维化和免疫微环境。EDS则呈现出独特免疫反应模式，广泛涉及B细胞、单核/巨噬细胞和浆细胞样树突状细胞。LCH主要由朗格汉斯细胞样树突状细胞富集所定义，这是该疾病的标志性细胞，同时伴随B细胞和单核/巨噬细胞富集。
此外，LCH和LAM均存在基底细胞和Club细胞显著富集，提示两者可能在气道上皮重塑方面存在潜在共同致病通路。
图 不同囊性肺疾病的单细胞转录组分析
(A) 对照组、BHD、LAM、EDS 和 LCH 样本中所有单细胞的 UMAP 投影图。每个点代表一个细胞，颜色根据样本来源标注。(B) 同一 UMAP 图，根据已定义的 12 种主要细胞类型进行着色标注。(C) 各组间细胞类型富集（红色，Ro/e >1）或减少（蓝色，Ro/e<1）的热图。星号（***）表示统计学显著性。(D) QuSAGE 点图显示关键信号通路的活性（橙色：上调；蓝色：下调）。点的大小对应统计学显著性（-log10 (FDR)）。
研究结论
本研究建立了首个DCLD综合性单细胞转录组图谱，揭示了疾病特异性细胞群及其丰度变化。该图谱可为阐明DCLD发病机制、识别疾病驱动细胞类型和开发靶向治疗策略提供重要基础资源，并具有较高科学价值和创新意义。
散发性与结节性硬化症相关淋巴管平滑肌瘤病之间的临床差异
研究背景
随着相关研究不断推进，对结节性硬化症相关淋巴管平滑肌瘤病（TSC-LAM）和散发性淋巴管平滑肌瘤病（S-LAM）的认识持续加深。然而，由于TSC-LAM患者较为罕见，多数研究样本量相对有限。较大规模病例报告有助于增强临床医生对TSC和LAM的认识，从而减少临床实践中的误诊和漏诊。目前，不同研究之间的结果仍不一致，因此有必要基于更大样本量进一步分析。
研究方法
研究回顾性分析2018年至2023年本中心247例S-LAM患者和36例TSC-LAM患者的基线临床资料。所有纳入患者均为女性。研究比较两组患者的临床特征、肺功能参数和VEGF-D水平。
研究结果
与S-LAM组相比，TSC-LAM组患者首次就诊年龄更低。TSC-LAM组肾脏肿瘤、颅内病变和皮肤病变患病率更高。
S-LAM组呼吸困难患者比例显著更高，子宫肌瘤患病率也更高。此外，与TSC-LAM组相比，S-LAM患者FEV1/FVC占预计值百分比和VEGF-D水平更低。
研究结论
S-LAM患者可能较TSC-LAM患者出现更严重的呼吸症状和气流阻塞。TSC-LAM患者更容易合并肾脏肿瘤、颅内病变和皮肤病变，同时VEGF-D水平更高，这些因素可能有助于该人群更早获得诊断。
刘杰 教授
参考文献
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