IPF是一种致命的肺纤维化疾病，核心特征为成纤维细胞异常活化，具体表现为细胞过度增殖、成纤维细胞向肌成纤维细胞转化、存活能力提升、迁移侵袭及细胞外基质大量合成。目前美国食品药品监督管理局获批药物仅能延缓肺功能下降，无法阻断纤维化进展。现阶段对介导成纤维细胞活化启动与维持的药物靶点分子调控机制认知不足，是研发有效治疗药物的主要瓶颈。

因此亟需深入剖析成纤维细胞活化相关分子通路，以此开发新型治疗方案。本研究证实DCLK1是一种新型丝氨酸/苏氨酸激酶，可正向调控转化生长因子α、转化生长因子β等关键促纤维化信号通路，进而促进肺纤维化进程中成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞转化、细胞存活及细胞外基质生成。

基于肺基因组研究联盟数据集（GSE47460），对比160例IPF患者与108名健康人群，分析DCLK1表达水平与用力肺活量、一氧化碳弥散量等病情严重程度指标的关联性。采用人肺纤维化组织及动物模型肺组织免疫染色、单细胞核RNA测序技术，明确该激酶在肺成纤维细胞中的定位。通过启动子分析及候选转录因子敲低实验探究调控机制。利用小干扰RNA技术敲低原代IPF成纤维细胞内DCLK1表达，结合实时荧光定量聚合酶链式反应、蛋白质免疫印迹检测，以及细胞增殖、凋亡实验与转化生长因子β诱导的肌成纤维细胞转化实验，验证其生物学功能。

与健康对照组相比，IPF患者肺组织中DCLK1表达显著升高。值得注意的是，DCLK1表达的增加与IPF患者的肺功能下降有关。这种上调现象在两种替代的肺纤维化小鼠模型（包括博来霉素诱导的肺纤维化模型和TGFα诱导的肺纤维化模型）中也观察到了。单细胞核RNA测序（snRNA-seq）及免疫染色显示DCLK1定位于活化的成纤维细胞亚群。从机制上讲，启动子分析和敲除实验表明，SOX9是DCLK1的关键转录调节因子。通过使用siRNA对DCLK1进行功能抑制，可降低与纤维增生（AURKB、PLK1）、抗凋亡（BAX、BCL2）以及TGFβ依赖性细胞外基质生成（COL1A1、αSMA）相关的基因的表达。此外，DCLK1敲低可减少成纤维细胞增殖、促进其凋亡清除。

研究结果表明，DCLK1是IPF中致病性成纤维细胞激活、存活和肌成纤维细胞转变的新型调节因子。这些结果表明，靶向SOX9-DCLK1轴有望为抑制进展性肺纤维化提供新的治疗策略。正在进行的研究正在利用成纤维细胞特异性的功能缺失和功能增强模型来进一步验证DCLK1在IPF中的药物靶点地位。