MASLD日益被认为是一种累及脑部的多系统疾病。然而，肝纤维化严重程度对神经血管耦合（NVC）的影响尚未阐明。本研究旨在根据肝硬度分层，探讨MASLD患者的NVC改变及其与认知功能的相关性。

共纳入111 例 MASLD 患者，以磁共振弹性成像（MRE）检测值 2.5kPa 为分界标准，将受试者分为低肝硬度组（LLS，n=58例）与高肝硬度组（HLS，n=53例）。采用脑血流量（ CBF）与基于功能磁共振成像（fMRI）衍生的局部一致性（ReHo）之间的耦合程度对NVC进行量化。分析全局及体素水平 CBF/ReHo 比值、基于种子点的脑功能连接（FC），及其与神经心理学表现的相关性。校正灰质体积（GMV）萎缩、年龄、性别混杂因素后开展敏感性分析，验证研究结果稳定性。

与LLS组相比，HLS组表现出显著减弱的全局CBF-ReHo耦合（p < 0.001），且该变化独立于GMV改变。在区域水平上，HLS组患者表现为NVC破坏，其特征为左侧颞极（颞上回）和右侧岛叶的CBF/ReHo比值升高。此外，HLS组显示右侧岛叶与颞上回之间的功能连接降低。这些神经影像学异常与执行功能（连线测验B部分）和记忆域（数字倒背、听觉词语学习测验）的较差表现显著相关。使用低频振幅（ALFF）进行的验证分析证实了这些NVC损害的稳健性。

MASLD中的高肝硬度与显著的神经血管解耦联以及岛叶和颞叶网络的功能连接中断相关。这些改变是独立于结构萎缩的固有功能损害，并与特定的认知缺陷相关联，提示NVC指标可能作为监测严重MASLD中肝-脑轴功能障碍的潜在生物标志物。

MASH已成为全球突出的公共卫生挑战，其发病机制复杂，与代谢综合征、全身性炎症反应密切相关。HECTD3是一种E3泛素连接酶，已知可调控多种炎症和纤维化信号通路，但其在MASH进展中的作用尚不明确。本研究旨在探讨HECTD3在MASH中的功能及其潜在分子机制。

通过AAV8系统在小鼠中过表达肝细胞特异性HECTD3，将雄性C57BL/6J小鼠分别给予胆碱缺乏、L-氨基酸定义的高脂饮食（CDAHFD）喂养10周，或高脂高果糖饮食（HFHFD）喂养16周，以诱导建立MASH动物模型。采用THLE-2和AML12细胞系进行体外研究。运用多维质谱结合免疫共沉淀（co-IP）技术鉴定与HECTD3相互作用的蛋白。

在CDAHFD或HFHFD喂养的小鼠肝脏以及棕榈酸（PA）刺激的肝细胞中，HECTD3蛋白表达显著下调。肝细胞特异性过表达HECTD3可显著减轻MASH进展，表现为脂质积聚减少和纤维化显著减轻。同样，HECTD3过表达降低了PA处理的肝细胞中的脂质沉积。

co-IP联合质谱分析提示PRDX4是HECTD3的潜在结合蛋白，该结果经内源性和外源性co-IP实验进一步证实。体外实验数据显示，PRDX4过表达可显著减少PA诱导的AML12细胞中脂质积聚和炎症。

免疫荧光和蛋白质印迹分析显示，在MASH模型小鼠肝脏中，肝细胞特异性过表达HECTD3可上调PRDX4蛋白水平。体外实验进一步证实，在过表达HECTD3的肝细胞中PRDX4蛋白水平升高，环己酰亚胺追踪实验表明，HECTD3过表达延长了PRDX4蛋白的半衰期。进一步检测发现，HECTD3过表达可显著增加PRDX4的总泛素化水平，尤其是K63连接的多聚泛素链水平。

HECTD3与PRDX4相互作用，并通过介导其泛素化，特别是K63连接的多聚泛素化来稳定PRDX4的蛋白表达。作为PRDX4的关键正向调节因子，HECTD3在MASH发生和发展中发挥保护作用，可能成为MASH治疗的一个新型潜在靶点。

MASLD发病机制复杂，其中肝脏脂质积聚是推动其进展的关键因素。转录因子E-盒结合锌指蛋白2（ZEB2）在肝星状细胞（HSCs）中已被证明具有调控肝纤维化的重要作用。然而，在MASLD背景下，ZEB2在肝细胞中的具体机制尚不明确。

获取MASH患者的肝脏样本，通过免疫组织化学（IHC）和免疫荧光（IF）评估ZEB2的表达。用棕榈酸（PA）和油酸（OA）刺激小鼠原代肝细胞，并转染ZEB2小干扰RNA（siRNA）或ZEB2过表达质粒（Ad-ZEB2），以评估其在MASLD中的作用。利用Cre/LoxP系统构建肝细胞特异性ZEB2敲除小鼠。通过高脂高果糖饮食（HFHFD）或胆碱缺乏、氨基酸限制的高脂饮食（CDA-HFD）建立MASLD小鼠模型。采用RNA测序（RNA-seq）鉴定ZEB2的靶基因并阐明其分子机制。

IHC和IF显示，在MASH患者的石蜡包埋肝组织切片中ZEB2表达显著升高。体外实验中，PA和OA刺激显著上调ZEB2表达。敲低ZEB2可显著抑制脂质积聚和炎症状态，而过表达ZEB2则加重上述改变。

在体内，肝细胞特异性ZEB2敲除小鼠下调了炎症细胞因子相关基因（IL-1、IL-6、TNF-α）的表达，并降低了血清肝酶水平。丙酮酸耐量试验和葡萄糖耐量试验显示，ZEB2敲除小鼠的表现有所改善。苏木素-伊红（HE）染色和IHC检测可见脂质沉积减少和炎症浸润减轻。

此外，RNA-seq分析提示ZEB2可能通过调控细胞黏附，进而增加中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）生成并促进MASH进展。将过表达ZEB2的肝细胞与中性粒细胞共培养后，细胞间黏附和NETs形成显著增强，而抑制ZEB2则可削弱上述效应。

靶向干预肝细胞中的ZEB2可有效预防小鼠MASLD的发生发展，提示ZEB2可能作为MASLD的潜在治疗靶点。

李婕 教授

• 南京大学医学院附属鼓楼医院感染性疾病科主任

• 南京大学病毒与感染病研究所执行所长

• 主任医师、教授、博士生导师，美国斯坦福大学、香港大学访问学者

• 国家医学高层次人才（优秀青年医师）

• 江苏省医学会感染病分会候任主任委员、中华医学会感染病学分会委员

• 海峡两岸医药卫生协会肝病专委会副主任委员、中国研究型医院学会肝病专业委员会常委

• 承担5项国家自然科学基金及其他国家、省部级课题共31项，获省部级科研奖励共15项

• 以第一/通讯作者在Lancet Gastroenterology & Hepatology，Nature communications、Hepatology、Clinical Gastroenterology Hepatology，eClinicalMedicine、JAMA Network Open等杂志发表SCI论文110余篇，其中9篇入选ESI高被引，入选全球前2%顶尖科学家榜单

References：

1. Jie Li, Zhuoru Jiang, Qian Chen, Wenjing Ni, Jun Chen.Aberrant neurovascular coupling as an early biomarker of brain involvement in MASLD with high liver stiffness.EASL 2026.PRESENTATION ID:THU-139.

2. Rui Jin, Qianwen Zhao, Jie Li.HECTD3 attenuates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) by stabilizing PRDX4 via K63-linked polyubiquitination.EASL 2026.PRESENTATION ID:SAT-174.

3. Guangqi Zhu, Qianwen Zhao, Chao Wu, Jie Li.ZEB2 promotes the progression of MASLD by inducing neutrophil extracellular traps formation.EASL 2026.PRESENTATION ID:SAT-242.

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