ILD以进行性肺功能下降为主要特征，但对疾病进展的预测存在较大难度。目前已有研究报道了与患者生存期相关的循环蛋白生物标志物，但尚缺乏可前瞻性、跨亚型预测ILD患者肺功能纵向动态变化的标志物。本研究旨在筛选并验证可预判ILD患者远期肺功能衰退的血浆蛋白生物标志物。

本研究纳入12项北美及欧洲ILD队列研究，采用Olink蛋白组技术对2921种血浆循环蛋白进行半定量检测，其中发现队列2063例、验证队列1112例。研究受试者涵盖IPF（发现队列46%、验证队列33%）、结缔组织病相关性ILD（CTD-ILD，发现队列26%、验证队列38%）、纤维化性过敏性肺炎（fHP，发现队列13%、验证队列9.5%）及非IPF特发性间质性肺炎（IIP，发现队列14%、验证队列19%）。

所有患者均在采血6个月内完成基线用力肺活量（FVC）、一氧化碳弥散量（DLCO）检测，并接受最长24个月的后续肺功能随访评估。研究采用普通最小二乘回归分析，在校正人口学资料、吸烟史、基线肺功能、抗纤维化/免疫抑制剂用药情况及研究中心等混杂因素后，筛选与患者年度FVC、DLCO变化率（%/年）相关的蛋白标志物。将发现队列中错误发现率（FDR）≤0.05的蛋白，在验证队列中进行有效性验证。研究基于发现队列构建最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归模型，并在验证队列中完成测试，用于预测患者年度FVC下降水平。

基线资料显示，发现队列患者的FVC预计值（70% vs 78%）、DLCO预计值（46% vs 54%）基线水平显著低于验证队列。两组患者肺功能随访中位间隔时间相近，发现队列12.3个月（IQR：10.5~14.2），验证队列12.2个月（IQR：11.0~13.7）。

经队列验证，共筛选出10种与FVC年度变化显著相关、19种与DLCO年度变化显著相关的血浆蛋白，且上述蛋白的相关性在各ILD亚型中基本一致。其中AREG、CGB3、ICAM5、ITGB6、KRT19、TNFSF10六种蛋白，与FVC、DLCO的动态衰退均存在相关性。

本研究构建的多变量LASSO模型可有效识别肺功能快速衰退的高风险患者。以风险评分中位数为临界值对患者进行分层，高风险组患者年度FVC下降169mL，低风险组仅下降44mL，组间差异显著（差值125mL，95%CI：92~158mL，P＜0.001）。

本研究是目前全球样本量最大、探索血浆蛋白质组与ILD纵向肺功能变化关联的研究，成功筛选并验证了可跨ILD各亚型、预测肺功能衰退的血浆蛋白生物标志物。该研究结果有望优化ILD的预后评估体系，同时为临床研究的受试者精准筛选与分层提供重要循证依据。