陈利娟教授：2026 CSCO NSCLC指南更新！EGFR-TKI进展后伴MET扩增NSCLC迈入“双靶”规范化治疗时代
前言
随着表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的更新迭代及其在EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期非小细胞肺癌
（NSCLC）中的广泛应用，精准靶向治疗显著改善了患者生存预后，但EGFR-TKI治疗后进展仍不可避免。其中，MET扩增是目前已明确的重要旁路耐药机制之一，且与不良预后密切相关。长期以来，对于EGFR-TKI治疗后进展后伴MET扩增患者，传统化疗疗效有限，临床存在较大未满足治疗需求。
近年来，随着双靶联合治疗策略不断取得突破，高级别循证医学证据持续积累，《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2026版）》新增“赛沃替尼联合奥希替尼”作为EGFR-TKI耐药后伴MET扩增晚期NSCLC治疗的I级推荐，同时将“MET扩增检测”上调为I级推荐，进一步推动精准分型及EGFR-TKI耐药后精准治疗进入规范化阶段[1]。基于此，特邀河南省肿瘤医院陈利娟教授结合指南更新及关键研究进展，探讨EGFR-TKI治疗进展后伴MET扩增NSCLC治疗现状、双靶联合治疗价值及未来发展方向。
MET扩增为EGFR-TKI关键耐药机制，精准治疗需求持续升级
近年来随着分子生物学的发展，NSCLC的治疗策略逐步进入“精准医学”时代。尽管三代EGFR-TKI在治疗EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC方面取得了显著的临床疗效，但大部分患者最终会出现进展。在多种耐药机制中，MET扩增是目前已明确的EGFR-TKI获得性耐药的重要机制之一。既往研究表明，接受一/二代EGFR-TKI一线治疗进展后MET扩增的发生率达5%-43%[2-4]，接受三代EGFR‑TKI一线治疗进展后MET扩增的发生率达15%-43%[2-5]。此外，继发性MET扩增与肿瘤侵袭性强及预后不良相关，患者往往伴有较高的疾病负荷，且一线EGFR-TKI治疗时间及中位无进展生存期（PFS）均较短[6-7]。
长期以来，对于EGFR-TKI治疗进展后伴MET扩增患者，传统化疗、MET-TKI单药以及免疫治疗等方案疗效均相对有限，难以满足临床治疗需求。MARIPOSA-2研究显示，MET扩增亚组人群接受埃万妥单抗联合化疗的中位PFS为4.4个月，劣于总人群6.3个月的中位PFS数据，且相较化疗方案3.1个月提升有限[8]，但其他方案包括ORIENT-31、HARMONi-A、芦康沙妥珠单抗并未基于明确耐药机制进行精准分层，难以真正实现精准干预[9-11]。随着耐药机制研究不断深入，MET-TKI联合EGFR-TKI的双靶联合治疗理念逐渐成熟，推动EGFR耐药后治疗模式从“经验性治疗”迈向“机制驱动的精准治疗”。
SACHI研究公布，双靶联合治疗取得III期循证依据
SACHI研究是一项在中国68个中心开展的随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估赛沃替尼联合奥希替尼对比标准铂类化疗治疗EGFR-TKI经治后进展、且伴有MET扩增晚期NSCLC的疗效与安全性[12]。MET扩增（通过组织FISH检测）经中心实验室确认。研究的主要终点为研究者评估的PFS。截至2024年8月30日，研究共入组211例患者，赛沃替尼联合奥希替尼组和化疗组基线特征均衡。
研究结果显示，无论既往接受的EGFR-TKI类别（一/二/三代EGFR-TKI），赛沃替尼联合奥希替尼组均显示出优于化疗组的PFS获益。在三代EGFR-TKI初治人群中，相较于化疗组，赛沃替尼联合奥希替尼组的研究者评估的中位PFS显著延长（9.8个月 vs 5.4个月，HR=0.34，95%CI 0.21-0.56，p<0.0001）。
图. 三代EGFR-TKI初治人群PFS分析
在意向治疗（ITT）人群中，赛沃替尼联合奥希替尼组的研究者评估的中位PFS同样显著延长（8.2个月 vs 4.5个月，HR=0.34，95%CI 0.23-0.49，p<0.0001）。
图. ITT人群PFS分析
值得关注的是，在既往接受过三代EGFR-TKI治疗进展的难治人群中，赛沃替尼联合奥希替尼组中位PFS仍达到6.9个月（vs 3.0个月，HR=0.32，95%CI 0.18-0.57，p<0.0001）。此外，在包含脑转移亚组在内的多个亚组中，双靶联合治疗取得了一致的PFS获益趋势。
图. 三代EGFR-TKI经治人群PFS分析
在肿瘤缓解方面，在ITT人群中，联合组的客观缓解率（ORR）（58% vs 34%）和疾病控制率（DCR）（89% vs 67%）均高于化疗组，且中位缓解持续时间（DoR）更长（8.4个月 vs 3.2个月）。截至数据截止日期，OS数据尚不成熟（成熟度40%），赛沃替尼联合奥希替尼组和化疗组的中位OS分别为22.9个月和17.7个月（HR=0.84，95%CI 0.55-1.29），需说明的是，化疗组中有55例（52%）患者在疾病进展后接受了后续MET-TKI治疗（45例患者交叉至赛沃替尼联合奥希替尼组治疗，10例患者接受其他MET抑制剂治疗）。
安全性方面，赛沃替尼联合奥希替尼组的整体耐受性良好，未观察到新的安全风险。赛沃替尼联合奥希替尼组和化疗组≥3级治疗期间不良事件（TEAE）发生率均为57%，发生率≥10%的≥3级不良事件包括中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低等。
作为全球首个在EGFR-TKI治疗进展后MET扩增领域取得阳性结果的III期随机对照研究，SACHI研究为双靶联合治疗提供了坚实依据，推动EGFR-TKI治疗进展后伴MET扩增精准治疗正式迈入高级别循证时代。
除确立双靶联合治疗的疗效获益外，SACHI研究还进一步加深了对继发性MET扩增人群疾病特征的认识。2025 WCLC大会上，SACHI研究公布了99例经三代EGFR-TKI一线治疗进展且伴高水平MET扩增（MET GCN≥10）患者的疾病特征及既往治疗情况[7]。结果显示，经三代EGFR-TKI一线治疗后进展伴有高水平MET扩增（MET拷贝数≥10）的NSCLC患者，一线中位治疗持续时间仅为12-13个月，且多伴有较高的疾病负荷（脑转移率达44.4%，多发转移率达68.7%）。该结果提示，在三代EGFR-TKI广泛应用的背景下，继发性MET扩增人群可能具有更差预后及更高治疗需求，进一步凸显了尽早开展MET检测、及时识别耐药机制并实施精准干预的重要临床意义。
CSCO指南更新，MET精准诊疗迈向规范化
基于SACHI研究结果，《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2026版）》新增“赛沃替尼联合奥希替尼”作为EGFR-TKI耐药后伴MET扩增晚期NSCLC治疗的I级推荐，进一步强调了精准治疗的重要价值，也标志着MET驱动耐药机制治疗迈入规范化、标准化阶段。与此同时，指南同步将“MET扩增检测”上调为I级推荐，进一步凸显了分子检测的重要临床价值，有助于推动规范化筛查及精准分型，实现真正意义上的“分型而治”。这一指南更新的背后，也反映出近年来MET扩增人群疾病特征及临床需求正被进一步认识和重视。
与此同时，随着相关研究的持续开展，双靶联合治疗EGFR-TKI耐药后伴MET异常患者的循证证据不断丰富。除SACHI研究外，其他双靶联合方案也取得了积极进展，共同推动该治疗策略从机制探索逐步走向临床实践。Ib/II期KYLIN-1研究显示，伯瑞替尼联合安达艾替尼治疗EGFR-TKI治疗进展后伴MET异常NSCLC人群展现出治疗潜力，ORR为53.6%，中位 PFS为9.5个月，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为19.6%，整体可控可管理[13]。展望未来，随着双靶联合治疗策略不断深入，以及更多基于生物标志物指导的个体化治疗模式持续发展，EGFR-TKI耐药后治疗有望进一步实现精准个体化管理，为更多患者带来长期生存获益。
陈利娟 教授
肿瘤学博士，硕导
中国抗癌协会免疫治疗委员会常委
中国医师协会肺癌学组委员
河南省医师协会肿瘤医师分会常委
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审批编号：CN-185871
有效期：2026-09-10
撰写：Coco
审核：陈利娟教授
排版：Lena
执行：Lena
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