晚期PCa的治疗已取得突破性进展，其中两项进展具有里程碑意义：一是mHSPC（依据新版前列腺癌工作组4标准，命名为转移性雄激素通路调节敏感性疾病）的强化治疗模式得以确立；二是证实同源重组修复（HRR）基因突变可作为预测标志物，指导晚期PCa患者使用PARP抑制剂治疗。

TALAPRO-3试验结果证实，恩扎卢胺联合他拉唑帕利，相较于恩扎卢胺联合安慰剂，可显著延长患者影像学无进展生存期（rPFS）。随访3年时，联合组rPFS为77%，对照组为56%（疾病进展或死亡 HR 0.48，95% CI 0.36~0.65，P<0.001）。

该研究联合组织样本与外周血样本进行基因检测，纳入标准为检出ATM、ATR、BRCA1、BRCA2等12种同源重组修复基因任一突变。这种双样本检测模式与AMPLITUDE试验一致，也贴合临床实际——PCa多以骨转移为主，常难以获取足量组织标本。

TALAPRO-3与AMPLITUDE两项试验提示，所有转移性PCa患者均需常规开展肿瘤基因检测。随着PARP抑制剂联合方案及其他生物标志物导向疗法成为晚期PCa核心治疗手段，患者确诊转移性疾病时需完善全面分子分型，确保符合指征的患者能够接受精准治疗。上述进展推动PCa进入精准强化治疗时代，生物标志物导向疗法将在疾病全程更早、更高效地应用于临床。

根治性前列腺切除术可使高危局限性、局部晚期PCa患者获得治愈机会，但该类患者术后5年内复发率最高可达50%。

本研究为III期、双盲、安慰剂对照试验，纳入初诊高危局限性、局部晚期PCa患者。受试者按1:1随机分组，在根治性前列腺切除术+盆腔淋巴结清扫术前后，分别接受6个周期（每周期28天）ADT联合阿帕他胺（240mg/日）或ADT联合安慰剂治疗。双重主要终点为病理完全缓解/微小残留病复合终点（病理分期≤ypT2、肿瘤最大径≤5mm）、常规影像学/PSMA-PET评估的无转移生存期；次要终点包括无事件生存期、首次后续治疗时间、远处转移时间及安全性。

总计2109例患者完成随机分组，阿帕他胺组1057例，安慰剂组1052例，中位随访61.7个月。阿帕他胺组病理完全缓解/微小残留病发生率显著高于对照组（8.9% vs 1.0%；OR 10.17，95% CI 5.27~19.64，P<0.001）；5年无转移生存率同样更优（78.2% vs 73.5%；远处转移/死亡 HR 0.80，95% CI 0.67~0.96，P=0.02）。

无事件生存期、首次后续治疗时间、远处转移时间等指标，均为ADT联合阿帕他胺组更具优势（组间对比均P<0.001）。阿帕他胺组≥3级AEs发生率39.6%，对照组31.0%，组间差异主要源于阿帕他胺组皮疹发生率升高。

对于高危局限性、局部晚期PCa患者，根治性前列腺切除术围手术期采用ADT联合阿帕他胺治疗，可显著改善肿瘤学预后，但该方案的AEs发生率高于单纯ADT联合安慰剂。

本研究为正在开展的III期、双盲临床试验，纳入携带HRR基因突变的转移性雄激素通路调节敏感性（APMS）PCa患者。受试者按1:1随机分组，试验组每日口服他拉唑帕利0.5mg+恩扎卢胺160mg，对照组每日口服安慰剂+恩扎卢胺160mg。随机分层因素包括疾病状态（初发/复发）、肿瘤负荷（高/低）、BRCA突变状态。主要终点为研究者评估的rPFS，关键次要终点为OS。

共入组599例患者，试验组300例，对照组299例。随访3年，试验组影像学无进展生存率77%，对照组56%（疾病进展或死亡 HR 0.48，95% CI 0.36~0.65，P<0.001）。中期分析显示，3年总生存率试验组78%、对照组72%（死亡 HR 0.77，95% CI 0.56~1.04）。

试验组严重AEs发生率42%，对照组32%。试验组最常见AEs为贫血、乏力、中性粒细胞减少；≥3级AEs以贫血为主，发生率51%。研究共发生2例治疗相关死亡。

对于携带HRR基因突变的转移性APMS前列腺癌患者，恩扎卢胺联合他拉唑帕利相较于恩扎卢胺单药，可显著延长rPFS，但联合方案会升高严重AEs的发生风险。

PROTEUS试验纳入2000余例符合手术指征的高危局限性、局部晚期（盆腔淋巴结阳性）PCa患者，所有患者接受根治性前列腺切除术联合盆腔淋巴结清扫术，同时围手术期接受为期约12个月的全身治疗，随机分为ADT联合阿帕他胺组与ADT联合安慰剂组。

研究两项主要终点分别为病理完全缓解/微小残留病复合终点、无转移生存期，结果均显示 ADT联合阿帕他胺组疗效更优：阿帕他胺组病理完全缓解或微小残留病发生率为8.9%，对照组仅1.0%（P<0.001）；阿帕他胺组远处转移或死亡风险降低约20%，无转移生存期更长（P=0.02）。

基于PROTEUS试验结果，高危局限性及局部晚期PCa患者目前主要有两类治疗选择：根治性放疗联合18~24个月ADT，或根治性前列腺切除术联合12个月围手术期ADT+阿帕他胺。围手术期ADT联合阿帕他胺方案，或将快速成为选择手术治疗的高危局限性PCa患者的全新标准治疗。

研究依托STAMPEDE平台开展，在瑞士及英国126家医疗中心纳入转移性或极高危非转移性前列腺腺癌患者，共设置5项随机对照III期试验。受试者随机接受标准治疗（单纯ADT/ADT+多西他赛）或5种试验方案（ADT+多西他赛±唑来膦酸、ADT+阿比特龙±恩扎卢胺、仅转移性患者加用前列腺放疗）。

以随机分组后第6、12、24周的PSA值为观察指标，结合肿瘤负荷、淋巴结状态分层，采用Landmark分析法探讨PSA与OS的关联；采用Kaplan-Meier法估算96个月总生存率及95%置信区间。

本研究共纳入7129例患者，入组时间为2005年10月至2016年9月；其中4438例为转移性疾病，2691例为极高危非转移性疾病。3956例可评估肿瘤负荷的转移性患者中，55.9%为高肿瘤负荷；非转移性患者中38.4%为淋巴结阳性。

第6周、12周PSA≤0.2ng/mL的患者占比低于24周，但三个时间点PSA≤0.2ng/mL患者的生存结局相近。不同PSA分层（≤0.2ng/mL、0.2~1.0ng/mL、1.0~3.0ng/mL、＞3.0ng/mL）患者的生存期，受肿瘤转移负荷、淋巴结状态影响。接受阿比特龙±恩扎卢胺治疗的患者整体生存期最优。

在阿比特龙±恩扎卢胺治疗的转移性患者中，24周PSA≤0.2ng/mL者：低肿瘤负荷人群96个月总生存率64.1%，高肿瘤负荷人群44.6%；非转移性淋巴结阳性人群79.4%；非转移性淋巴结阴性人群预后最佳，96个月总生存率达82.8%。

肿瘤转移负荷、淋巴结状态会影响不同PSA水平患者的生存结局，即便PSA降至检测不到水平，该关联依然存在。联合影像学特征与血清PSA可更好地预测患者预后。第24周PSA水平与OS关联最为密切，而任意时间点PSA≤0.2ng/mL均提示预后良好。该结果可为临床预后评估提供参考，也有待在临床试验中进一步探索其对治疗选择的指导价值。

四组客观缓解率依次为9.3%（2.6~22.1）、19.5%（8.8~34.9）、4.5%（0.1~22.8）、12.2%（4.1~26.2）；中位rPFS依次为3.9个月、4.2个月、3.5个月、7.9个月（图1）。≥3级治疗相关AEs发生率分别为28.8%、30.1%、18.4%、34.7%。

事后生物标志物初步分析显示，在接受免疫治疗的患者中，一类血管周围免疫微环境相关基因转录特征与更长OS相关。

图1 经BICR评估的rPFS的Kaplan-Meier曲线（a）及OS的Kaplan-Meier曲线（b）

纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在部分化疗难治性mCRPC患者中展现出抗肿瘤活性，研究发现的预后相关转录特征，有待在前瞻性临床试验中进一步验证。

镥-177标记前列腺特异性膜抗原（¹⁷⁷Lu-PSMA）-617放射性药物治疗已获批用于mCRPC，标准疗程最多6个周期。该疗法无法实现根治，多数患者初始治疗有效后仍会出现疾病进展，后续治疗选择有限。回顾性研究提示，对于既往治疗有效、毒性轻微的患者，再次使用¹⁷⁷Lu-PSMA-617具备可行性。

本研究为研究者发起、单中心、单臂、开放标签II期试验，旨在评估¹⁷⁷Lu-PSMA-617再次治疗的疗效与安全性。计划入组40例mCRPC患者，入组标准：既往完成4~6周期¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗且疗效良好（治疗期间任意时间PSA下降≥50%）；再次治疗前8周内PSMA-PET-CT符合VISION试验入组标准。入组后受试者接受最多6周期¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗，剂量7.4 GBq，每6周1次。主要终点为再次治疗开始后12个月OS；次要终点包括AEs发生率、PSA缓解率、生化PFS、rPFS及生活质量变化。研究于2024年8月启动入组，整体周期预计45个月（图1）。研究假设：12个月总生存率由50%提升至71%，检验效能80%。

图1 研究设计

PROpel试验证实，在未筛选同源重组修复基因突变（HRRm）状态的一线mCRPC患者中，奥拉帕利联合阿比特龙可显著延长rPFS。本研究基于该试验样本，探索肿瘤组织、外周血ctDNA检测HRRm及BRCA1/2突变（BRCAm）的应用价值。

受试者按1:1分组，分别接受奥拉帕利（300mg每日两次）或安慰剂，联合阿比特龙（1000mg每日一次）+泼尼松/泼尼松龙（5mg每日两次）治疗。采用FoundationOne CDx 检测肿瘤组织样本、FoundationOne Liquid CDx检测ctDNA样本，分别及联合分析基因突变状态。

796例随机分组患者中，778例（98%）成功完成HRRm状态检测。联合组织与ctDNA检测，共检出226例HRRm患者（含85例BRCAm患者）。

配对样本（n=491）以组织检测结果为金标准：HRRm检测总体一致率85.1%，阴性预测值93.7%；BRCAm检测总体一致率93.9%，阴性预测值97.3%。少数检测结果不一致的主要原因为ctDNA浓度偏低。经测算，非BRCAm人群中仍有约1%的潜在漏检BRCAm患者。

联合肿瘤组织与ctDNA检测，可使98%的患者明确生物标志物状态，同时降低假阴性概率，是识别HRRm/BRCAm亚组最全面的检测方案。ctDNA检测可作为组织检测的有效补充，尤其适用于无法获取合格组织样本的mCRPC患者。

既往临床试验纳入的极高危PCa患者样本较少，本研究探索短疗程强化方案（阿帕他胺+阿比特龙+泼尼松+亮丙瑞林联合立体定向体部放疗）在该人群中的疗效、治疗负荷及安全性。

本研究为多中心、单臂II期试验，纳入NCCN定义的极高危局限性PCa患者（满足至少2项高危特征：Gleason评分8~10分、PSA≥20ng/mL、临床/影像学分期≥T3、＞4个穿刺针道检出Gleason 8分肿瘤）。所有患者接受6个月阿帕他胺+阿比特龙+亮丙瑞林治疗，同步针对前列腺及精囊行大分割立体定向体部放疗。主要终点为Phoenix标准判定的3年生化复发率，预设优效阈值＜10%；次要终点包括PSA达标率、无转移生存期、睾酮恢复时间。

2016年8月至2022年12月共入组63例患者，中位随访41个月。3年生化复发率为19%，无生化复发生存率84.2%（95% CI 75.6%~93.7%）；3年无转移生存率93.6%（95% CI 87.8%~99.8%），研究期间无死亡病例。睾酮恢复至＞150ng/dL的中位时间为6个月（范围3~24个月）。研究未发现新增安全风险，仅12个月时患者性功能相关生活质量出现明显下降。

阿帕他胺、阿比特龙联合ADT及立体定向体部放疗的强化方案耐受性良好，对患者整体生活质量影响有限。虽然3年生化复发率未达到预设优效标准，但疗效与历史数据持平，值得在前瞻性试验中进一步探索。

帕博利珠单抗单药用于mCRPC时，安全性可控但抗肿瘤活性有限。临床前研究证实，血管内皮生长因子靶向药物仑伐替尼可抑制肿瘤血管生成与细胞迁移。本研究评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼在经多西他赛治疗后的mCRPC患者中的疗效与安全性。

本研究为Ib/II期KEYNOTE-365试验E队列，纳入ECOG体能状态0~1 分、既往接受过多西他赛治疗的PCa患者。治疗方案：帕博利珠单抗200mg每3周静脉输注1次（最多35周期），联合仑伐替尼20mg每日口服，持续用药直至达到停药标准。主要终点为PSA缓解率、独立中心评估的客观缓解率（RECIST v1.1标准）及安全性。

共入组39例患者，中位随访9.7个月。经确认的PSA缓解率34%（95% CI 20%~51%）；可测量病灶患者的客观缓解率36%（95% CI 18%~57%）。所有级别治疗相关AEs发生率 92%，≥3级AEs发生率62%。研究出现2例非治疗相关死亡（急性肾损伤、不明原因死亡）。

帕博利珠单抗联合仑伐替尼在经多西他赛治疗的mCRPC患者中展现出一定抗肿瘤活性，整体毒性偏高，临床应用需密切监测不良反应。