前沿解读｜中国特发性矮身材儿童生长激素治疗的地区差异与剂量转换之道
对于特发性矮身材（ISS）的儿童而言，身高不仅是成长的刻度，更关乎自信心与长期心理健康。人生长激素
（hGH）治疗是目前主要的干预手段，但长期以来，中国的临床实践面临着治疗启动晚、依从性差、长效制剂使用率低、剂量方案趋于保守的困境1。中国各地区的经济水平、医疗资源分布及公众认知存在巨大差异，这些宏观的社会经济因素究竟是如何在真实世界中塑造ISS治疗模式？
近期发表于《Advances in Therapy》的一项大规模真实世界研究2，首次在全国范围内描绘了ISS患儿生长激素治疗的完整图景。研究发现，孩子能否获得更早、更久、更便捷的治疗，与其所在地区的经济发展水平和城乡结构息息相关。研究还深入探讨了hGH剂量对身高改善的影响，并介绍了每日一次短效生长激素（SAGH）与每周一次长效生长激素（LAGH）之间的精准剂量转换模型。为此，医脉通特邀首都医科大学附属北京儿童医院巩纯秀教授针对本研究进行详细解读，旨在为ISS的适应性临床管理策略提供参考。
研究概览：
2.4万大样本，覆盖全国30个省份
本研究是一项真实世界、回顾性、多中心研究，数据来源于两个中国登记数据库：中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组生长研究数据库（CGSD）与中国儿童生长激素长期疗效与安全性评价研究（CGLS；NCT06110910）。
研究对象：纳入2021年1月至2023年12月期间，初始接受rhGH治疗的24,384名ISS患儿，涵盖全国30个省份及7大地理区域。
分析维度：系统分析起始年龄、剂型选择、剂量策略、治疗持续时间（DOT）的地区差异，并探讨其与人均地区生产总值（GRP）、农村人口比例等宏观指标的关联。
统计学工具：采用线性回归识别疗效预测因子，并利用反事实模拟（Counterfactual Modeling）a量化起始年龄分布差异对各省疗效的影响。采用Spearman相关性分析评估各省治疗模式指标与社会经济指标之间的关联，报告相关系数ρb及统计学显著性水平。
a该反事实模拟方法通过构建“除起始年龄外，其他条件均一致”的假设情景，排除了用药方案、治疗时长等因素的混杂干扰，从而独立测算出因治疗启动年龄的省际差异所导致的身高获益差距。
bρ为Spearman相关系数，取值范围为-1至1，绝对值越接近1表示相关性越强，正负号表示相关方向（正相关/负相关）。
地区差异画像：
经济水平是影响治疗模式的关键因素
在纳入的总人群中，女性占42.6%，治疗启动时的中位年龄为8.45 岁，中位身高标准差积分（SDS）为−2.39，中位骨龄与实际年龄差值为−1.26岁。初始治疗方面，81.3%的患儿启动SAGH治疗（中位剂量 0.15 IU/kg/天）；18.7%的患儿接受LAGH治疗（中位剂量 0.20 mg/kg/周）。共有11,917例患儿具有完整的基线与1年随访数据，构成了疗效分析队列。该队列基线特征与总人群一致：中位起始年龄8.18岁，81.1%初始治疗使用SAGH（中位剂量 0.15 IU/kg/天），18.9%使用LAGH（中位剂量 0.20 mg/kg/周）。治疗持续时间≥9个月的患儿比例达88.5%，1年身高SDS改善的中位数为0.62。
分析总人群发现，人均GRP与治疗表现呈显著正相关：GRP较高的地区，患儿起始治疗年龄更早（ρ= -0.530）、长效剂型比例更高（ρ = 0.371）、治疗持续时间更长（ρ = 0.552）。相反，农村人口比例较高的地区面临更多阻碍：这些地区的患儿往往起始治疗较晚（ρ = 0.451）。研究同步指出，这可能与农村家庭普遍存在的“儿童后期可实现追赶生长（晚长）”（Catch-up growth）误区及医疗资源获取难度大有关。
这表明区域经济发展水平和城乡医疗资源分布差异，正深刻影响着我国ISS患儿的治疗模式。研究团队为此进行了一个反事实模拟（图1），清晰展示了排除其他干扰因素后，仅因起始年龄差异导致的疗效差距：起始年龄较早的省份（如宁夏、北京），预测的1年身高SDS改善可达0.75左右；而起始年龄较晚的省份（如河北、山西），该数值仅为0.56-0.62左右。这0.16-0.18个SDS的差距，直接凸显了把握青春期前最佳治疗窗口期的重要性。
图1. 1年身高SDS预测变化的反事实模拟分析，结果展示了各省SAGH组（蓝色）与LAGH组（红色）的预测疗效中位数及IQR
剂量转换：
从经验摸索到精准计算
2021至2023年间，中国LAGH的使用比例稳步上升。LAGH通过减少注射频率，显著提升了治疗的舒适度和依从性。然而，临床医生在实际操作中仍面临诸多难题：当前临床常规推荐的长效与短效起始剂量，能否达到同等的促生长疗效？当患儿从短效转换为长效制剂，或者启动新的长效治疗方案时，如何确定精准剂量？
问题的根源在于ISS患儿对生长激素的敏感性可能受损，因此hGH的推荐剂量往往高于生长激素缺乏症（GHD）患儿——短效制剂中，ISS的起始剂量为0.15 IU/kg/天，而GHD为0.1 IU/kg/天，形成了明确的差异化给药策略。然而，这一策略在长效制剂中并未明确，我国目前唯一获批ISS适应症的长效生长激素推荐剂量为0.2~0.4mg/kg/周。这不禁促使研究者深入审视长效起始剂量在ISS患儿中的最佳剂量。
研究基于疗效分析队列构建了预测疗效的多因素线性回归模型（表1），量化了起始年龄、剂量、治疗时长等因素对身高获益的独立影响。结果显示，在SAGH组中，剂量增加与身高改善呈显著正相关（β=1.811, P<0.001），清晰地呈现了“剂量-反应”关系。然而，在LAGH组中，这一正向关联并未达到统计学意义（β = 0.557, P =0.371）。此外，图1的反事实模拟分析显示，当聚焦于中位起始剂量（SAGH 0.15 IU/kg/天，LAGH 0.20 mg/kg/周）下的疗效对比，两组曲线在多数省份并不重合，LAGH组的身高SDS增长普遍略低于SAGH组。这提示当前临床常用的0.20 mg/kg/周LAGH剂量与0.15 IU/kg/天SAGH剂量可能并不具备完全的治疗等效性。
表1. 短效与长效生长激素治疗的特发性矮小儿童，1年身高标准差分值变化相关因素的多元线性回归分析
以上数据说明，按照0.20 mg/kg/周作为LAGH的起始剂量，在某些情况下可能尚未达到与标准短效剂量完全对等的身高SDS改善。众所周知，ISS治疗具有明显的剂量依赖效应。然而在真实世界中，可能受限于对短期安全性或成本等因素的考量，长效剂量的分布较窄且偏于保守，使得这一剂量范围内的疗效差异尚未在统计学上显著显现。值得警惕的是，这种“低剂量起始”的保守策略虽然兼顾了短期成本，但从长期来看，可能会因早期追赶生长不足而延长整体治疗周期，最终反而增加了患者的时间与经济总成本。为获得更优的身高改善，临床上或许需要探索更合适的长效起始剂量，以更充分发挥LAGH的治疗潜力。
除起始剂量外，建立精准的剂量换算仍是关键难题。近期，一项聚焦于剂量转换的联合建模研究4，纳入了5020名青春期前ISS患儿（女孩<8岁，男孩<9岁，骨龄延迟<1年），建立了预测1年身高增长速率（HV）的线性回归模型。通过假设两种剂型达到同等疗效（即HV相等），研究者成功建立了首个长效与短效生长激素剂量转换公式，并经临床变量中位数值外部校准后得到简化版：
这个公式意义重大，为临床医生从短效平稳过渡到长效治疗提供了科学依据，有助于维持治疗的连续性和有效性。为便于临床快速查阅，基于该简化公式，现将临床常用剂量换算整理为速查表c如下（表2）：
表2. 短效生长激素与长效生长激素临床常用剂量速查表
c 建议转换后结合患者生长速率、IGF-1水平等定期随访动态监测，根据患者治疗反应调整剂量。该公式目前适用范围仅限于ISS儿童，其他适应症尚未建立独立模型。
研究总结与建议：
迈向均衡化的儿科内分泌关爱
本研究发现的地区差异表明，医疗服务提供者需要摒弃“一刀切”的模式，转向分层、适应性的临床管理——即根据各省市的经济发展水平、农村人口占比及家庭经济状况，量身定制随访与治疗建议。针对经济欠发达或农村比例较高的地区重点加强面向患儿家庭的疾病认知教育，确保ISS患儿在最佳治疗窗口进行治疗。同时，积极推广数字化健康管理工具（如智能用药提醒与远程随访监控）以打破地理藩篱，并结合科学的长效与短效剂量转换模型实现精准给药，在有效降低家庭随访成本与心理负担的同时，显著提升治疗的持续性与临床获益，确保每一位ISS患儿都能公平地享有高质量、标准化的诊疗支持。
这项基于全国大样本真实世界数据的研究，客观揭示了当前我国ISS治疗中存在的地区不均衡性。它提醒我们，推进ISS规范化诊疗，除了基于循证科学的诊疗指南的制定，其推广需关注不同地区经济、认知等社会因素对治疗方案落地的影响。研究揭示的GRP、城乡人口结构与ISS治疗模式的强相关性，为优化规范治疗、解决难点问题提供了关键的数据支撑。
在临床实践层面，该研究揭示了一个在临床不同剂型转化中亟需被正视的问题：当前临床常用的LAGH与SAGH中位起始剂量，在实际促生长疗效上并非完全等效。这凸显了建立精准剂量转换标准的临床迫切性。值得庆幸的是，一项针对中国青春期前ISS患儿真实世界登记数据库的研究，已为首个上市的应用多年的长短效生长激素成功建立了剂量转换公式。这一科学工具不仅为制剂转化提供了可靠的循证依据，也为LAGH的规范化起始剂量提供了可参考的量化标准。
从科学工具到临床可及，LAGH的临床应用在2026年迎来了关键转折。随着金培生长激素等主流LAGH纳入国家医保目录，药品价格大幅下调，患儿治疗经济负担显著减轻，LAGH 用药可及性也随之明显提升，这意味着，“足剂量起始+长期足疗程治疗”的规范化路径，已经具备了跨越地域与经济鸿沟、在全国广泛落地的现实条件。
从宏观的区域差异分析到微观的剂量精准调控，再到高性价比制剂的普及，我们探索的最终目的，是确保每一个需要治疗的孩子，无论身处何地、家境如何，都能获得及时、有效、持续且经济上可负担的规范化管理。迈向儿童特发性矮小诊疗的同质化与最优化，我们正稳步向前，任重而道远。
巩纯秀 教授
首都医科大学附属北京儿童医院
一级主任医师、二级教授、博士生导师
中华医学会儿科分会 委员
中华医学会儿科内分泌遗传代谢学组组长
中国医师协会 理事
中国医师协会青春期健康与医学专业委员会 主任委员
中国优生优育协会儿童成长与特殊食品专业委员会 主任委员
中国医师协会儿科内分泌遗传代谢学组 荣誉组长
中国罕见病联盟 理事
中国罕见病联盟软骨发育不全专委会 副主委
北京整合医学学会微生态与儿童生长发育专业委员会 主任委员
中国妇幼健康学会肥胖组副组长
中医药协会儿科分会内分泌遗传代谢 副组长
世界华人联合会青春期医学与健康专业委员会 副主委
北京医学会内分泌分会常委
曾任亚太
儿科内分泌(APPES) 前理事专业核心期刊发表一作/通讯论文500余篇，SCI收录200余篇。主笔糖尿病
、矮小、性腺疾病指南多部主持及参与国家自然科学基金、国家重大专项及省部级科研项目25项。主编《儿童罕见病》系列及英文版
科研获奖：获得国家级/省部级奖项11项。第13届宋庆龄儿科医学成果奖，三名工程项目
其他获奖：2017 健康时报 敬佑生命 荣耀医者 公益奖；2018. 中华儿科内分泌遗传代谢学组 卓越贡献奖；2020年 健康时报 第四届国之名医 卓越建树奖。2023首届临床医师-卓越贡献团队奖
Pediatric Diabetes主编。中华儿科等杂志/Pediatric Investigation\hormone research pediatric等杂志编委
参考文献：
1. Wu W, Li N, Wang T, Luo X. Real-Life Growth Hormone Treatment Patterns in Children from China: A Report from Two Databases. Advances in Therapy. 2025;42(7):3562-75.
2. Gong C, Luo X, Chen R, Cheng S, Cheng X, Du H, et al. Association Between Socioeconomic Indicators and Growth Hormone Treatment Patterns for Idiopathic Short Stature in China: A Large-Scale Real-World Study. Adv Ther. 2026.
3. 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组, 中国医师协会青春期健康与医学专业委员会, 福棠儿童医学发展研究中心, 《中国实用儿科杂志》编辑委员会, 陈佳佳, 曹冰燕, et al. 儿童特发性矮身材诊断与治疗中国专家共识. 中国实用儿科杂志. 2023;38(11):801-13.
4. Luo X, Gong C. Developing the first pragmatic dose conversion between long-acting and daily growth hormone in prepubertal children with idiopathic short stature: a joint modeling method using real-world data in China. ISPOR. 2026.
