医脉通导读

长期以来，难治性精神分裂症（TRS）的定义主要围绕急性期症状改善不佳。然而，一项近期发表于Am J Psychiatry.的评论提出，应将「抗精神病药物维持治疗期间的突破性精神病性症状」（BAMM）纳入难治性的临床定义，以改善氯氮平启动延迟的现状。

作者：Jose‌ M.‌ Rubio,‌ John‌ M.‌ Kane‌

抗精神病药物可以显著减轻急性期患者的精神病性症状，并降低复发风险；其预防复发的疗效幅度不仅在精神医学领域，在整个医学领域中都名列前茅。

然而，患者在急性期治疗期间仍可能伴有残留症状，或者在持续使用抗精神病药物的情况下依然出现复发。例如在OPTiMiSE研究中，接受氨磺必利治疗6周的首发精神分裂症患者中，约有‌40%‌未能达到症状缓解。而在‌AESOP-10‌这项针对首发精神病患者的‌10‌年队列研究（N=323）中，23%‌的参与者符合难治性精神分裂症（TRS）的标准，且其中‌84%‌在发病之初就已符合。与之类似，GAP‌研究（N=246）的数据显示，在‌5‌年的随访期内，该队列中有‌23%‌的参与者符合‌TRS‌标准，其中‌70%‌自进入队列时即已符合。

多项证据一致提示，抗精神病药物的总体疗效往往会随着病程的推进而下降。Suffolk县精神卫生项目（N=373）中，患者的平均疾病严重程度在20年的随访期间逐渐恶化，且横跨了多个症状维度。此外，针对疾病早期和慢性期患者的meta分析显示，TRS的患病率从22.8%上升至39.5%，这表明抗精神病药物的疗效在病程中呈现整体下降趋势。

能够避免选择偏倚的患者自身前后对照分析同样证实，抗精神病药的有效性随着治疗的延续而降低。一个包含130例首发患者的队列显示，同一患者在第二次发作治疗期间的改善幅度要小于第一次治疗；芬兰的一项全国登记研究同样显示，患者在每次复发后抗精神病药物的剂量都会逐渐增加，但没有证据表明这种加量能在随时间推移中带来更好的预后结局。

值得注意的是，即便在维持治疗未曾中断的情况下，药物的疗效依然可能丧失。例如，一项探讨持续接受抗精神病药物长效针剂（LAIs）预防复发的个体参与者meta分析显示，研究定义的复发发生率约为 23 例次/100患者年；这一数字在既往症状缓解者中约为15例次/100患者年，而在复发前存在残留精神病性症状的患者中则高达32例次/100患者年。

因此我们认为，「‌抗精神病药维持治疗期间出现的突破性精神病性症状」‌（BAMM）本身就是精神分裂症难治性的一种临床表现。我们主张将BAMM作为一种基于临床视角的难治性类别，而无需考虑其潜在的生物学机制（如快速耐受、受体超敏或原发病进展）。

本文作者曾设计并主导了1988年的一项研究，该研究直接促成了美国FDA批准氯氮平用于治疗TRS。当时在设定入组标准时，我们采取了极其保守的策略，仅关注急性期的治疗反应。我们要求患者的阳性症状对三种不同的抗精神病药物均治疗无效，并设置了为期6周的前瞻性导入期，以在临床试验环境下明确患者是否真的缺乏治疗反应。

随后，精神病治疗反应与治疗抵抗工作组（TRRIP）制定了关于TRS诊断和术语的共识指南。该专家组确定的标准主要基于以下维度：

1. 当前症状达到标准化评定量表所规定的最低持续时间和严重度要求；

2. 存在中度或更严重的功能损害；

3. 既往接受过至少两种不同抗精神病药物的治疗尝试，且每种药物均达到足量足疗程；

4. 对依从性进行了系统监测，且患者达到了最低依从性标准；

5. 进行了至少一次前瞻性治疗尝试，理想情况下试用了长效剂型，且持续时间至少4个月。  

上述标准最初是为评估急性期治疗而设计的，并不完全适用于维持治疗期间症状复发的情况。按照现行的这一定义，出现BAMM的患者必须在已经历症状突破的现有治疗下继续维持用药数周且疗效不佳，才能最终被认定为TRS。我们认为，让患者在已经难以有效控制症状的药物上继续耗费数周时间，造成了本可避免的治疗延迟。相反，一旦临床确认发生BAMM，患者应像现在的TRS患者一样，自动获得试用氯氮平的资格。

在患者复发时观察到的症状严重度是会在继续治疗期间持续存在，还是会自动部分或完全恢复到复发前的水平，目前临床对此还知之甚少。据我们所知，目前尚未开展过在BAMM患者中比较维持原治疗、换药、剂量阶梯式递增或联合其他药物治疗疗效的临床试验。然而，针对非BAMM特异性残留症状的数据提示，除换用氯氮平外，其他任何药物治疗策略的疗效都十分有限。

事实上，在一项纳入芬兰全国登记系统中3,000名首发精神分裂症患者（在治疗5年内经历了首次精神病复发）的队列研究中，与继续原治疗相比，换用氯氮平与随后复发风险的降低显著相关（调整后风险比 [aHR]=0.66，95%CI=0.49-0.89）；而换用非氯氮平类抗精神病药（aHR=0.99，95%CI=0.76-1.28）的效果与完全不使用抗精神病药相比（aHR=1.07，95%CI=0.80-1.42）并无统计学上的显著优势。现有的最佳证据一致表明，对于经历BAMM的患者而言，氯氮平是最为合适的替代选择。

将BAMM本身确立为氯氮平的独立适应证，不仅有助于缩短氯氮平启动治疗的延迟，还能为临床实际管理BAMM提供明确的指导。结合TRS及精神分裂症复发的共识定义，我们建议将以下BAMM的定义视为难治性的一种表现形式，并以此作为氯氮平的适应证：

1.‌ 治疗背景

患者在复发前已持续接受长效针剂治疗≥12周；或者有明确证据表明患者服药依从性良好（至少由两个独立信息源证实服药率≥80%，且在未提前告知患者的情况下采集到两次间隔≥2周且均处于治疗窗内的血浆药谷浓度）。

2.‌ 基线状态

病史证据显示，在复发前超过12周的时间内，患者的精神病性症状始终处于轻度以下水平（理想情况下，阳性与阴性症状量表[PANSS]精神病性症状条目评分均<4分；若无PANSS评分，可采用临床总体印象-严重度量表[CGI-S]评分<4分作为替代）。

3.‌ 症状恶化

症状恶化至中度或更严重水平（至少两个PANSS精神病性症状条目评分>4分；若无PANSS评分，则采用CGI-S评分>4分作为替代）。

4.‌ 持续时间

上述症状恶化状态持续时间超过1周（若患者因症状加重而收治住院，则对持续时间的要求可适当缩短）。

总体而言，我们相信，在TRS的定义中增加上述考量因素，将有助于推动临床实践指南与基于循证医学证据的临床现实保持高度统一。

多巴胺超敏性精神病：复发可能是因为它 | 临床必备

2017-07-17

文献索引：Rubio JM, Kane JM. A Proposed Expansion of the Definition of Treatment-Resistant Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2026 Jun 10:appiajp20251269. doi: 10.1176/appi.ajp.20251269. Epub ahead of print. PMID: 42265594.

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