近年来，随着PSMA-RLT在晚期前列腺癌治疗中的应用不断拓展，越来越多研究提示其可改善部分mCRPC患者的疾病控制及生存结局。然而，不同患者之间疗效差异明显，即使PSMA PET检查显示较高摄取，部分患者仍难以获得理想治疗效果，提示PSMA表达水平并非决定疗效的唯一因素。

既往研究主要聚焦于PSMA膜表达、放射性配体摄取及肿瘤异质性等因素，而对于配体进入细胞后的滞留机制关注相对有限。由于放射性核素只有在细胞内持续滞留，才可能充分发挥辐射杀伤作用，因此，深入解析配体胞内滞留机制，并寻找能够延长胞内滞留时间的关键调控靶点，已成为优化PSMA-RLT疗效的重要研究方向。

基于此，本研究围绕PSMA配体胞内滞留机制展开系统研究，并进一步探索其作为PSMA-RLT增敏靶点的潜在应用价值。

本研究采用质谱互作组学、免疫共沉淀（Co-IP）及表面等离子共振（SPR）等技术筛选并鉴定PSMA配体胞内结合蛋白，并通过基因敲低及过表达实验验证候选靶点功能。随后，研究在前列腺癌细胞及移植瘤模型中，结合放射性示踪动力学分析、流式细胞术检测胞内配体滞留率及体内疗效评价，系统评估关键靶点对PSMA-RLT疗效的影响。

研究结果

结论与启示

近年来，PSMA-RLT研究的重点正逐渐由“提高肿瘤摄取”延伸至“优化药物在肿瘤细胞内的作用过程”。既往多数研究主要关注PSMA表达水平及影像学摄取情况，而对于配体进入细胞后的命运关注相对不足。本研究将研究视角进一步拓展至胞内滞留这一关键环节，为理解PSMA-RLT疗效异质性提供了新的机制解释。

本研究的价值在于发现TPM可能是调控PSMA配体胞内滞留的重要蛋白，并提出“靶点—滞留—增敏”这一新的治疗策略。相比单纯增加PSMA表达或提高配体摄取，延长配体胞内滞留时间有望进一步提高放射性核素对肿瘤细胞的持续杀伤作用，为PSMA-RLT增敏治疗提供新的理论基础。值得关注的是，该研究不仅完成了机制解析，还结合细胞及动物实验验证了TPM调控的功能意义，增强了研究结果的转化潜力。

需要指出的是，目前相关证据仍主要来源于基础研究，TPM作为治疗靶点的临床可行性及安全性仍需进一步验证。未来，随着PSMA-RLT不断向精准化和个体化发展，围绕胞内转运、滞留及代谢等关键环节开展机制研究，并探索与新型药物或联合治疗策略相结合，或将为进一步提升PSMA-RLT疗效、克服治疗耐受提供新的方向。