整理：医脉通；校审：罗樱樱教授

罗教授指出，疾病修正疗法具有三大核心特征：立足作用根本，直接干预疾病的根本病理生理过程，而非仅仅处理表象；改变长期轨迹，能够改变疾病的自然进程，实现延缓、阻止疾病进展，甚至部分逆转已造成的损害；效果持久稳定，在停止治疗后，其带来的临床获益仍可持续，不局限于药物作用期间的症状缓解。

“疾病修正”已成为T2DM管理的热点与方向。2024年《柳叶刀》子刊提出，糖尿病治疗领域正迎来重要进展，核心焦点就在于疾病修正及具有疾病修正作用的药物。2025年欧洲糖尿病研究协会（EASD）大会的“聚焦舞台”也开展了主题为“T2DM疾病修正：已知与展望”的专题讨论。

对于T2DM而言，其发展的关键机制在于胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍。如果能够有效改善胰岛素抵抗和β细胞功能障碍，便有望从根本上改变胰岛功能不断衰退的疾病进程，这是实现T2DM疾病修正的核心逻辑（图1）。

图1 胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍是T2DM发展的关键机制

在众多影响胰岛素抵抗与β细胞功能的因素中，体重是一个不容忽视的危险因素。中国 3B 研究数据显示，中国医院就诊的T2DM患者中，超重和肥胖的患病率分别高达43%和17%。这一现象在不同年龄层、不同性别的患者中普遍存在。因此，要实现高血糖的疾病修正，体重管理至关重要。

（一）生活方式干预：国内外核心循证证据

1.芬兰DPS研究

纳入522名超重/肥胖的糖耐量受损（IGT）人群（平均BMI 31kg/m²），随机分组接受强化生活方式干预或常规干预，平均随访3.2年。结果显示，强化生活方式干预组体重下降幅度显著高于常规干预组，糖尿病发病风险降低58%。

2.美国DPP研究

纳入3234名糖尿病前期人群（平均BMI 34.0kg/m²），随机分组接受安慰剂或二甲双胍或强化生活方式干预，平均随访2.8年。数据表明，强化生活方式干预组体重下降幅度最高，糖尿病发病率最低。

3.中国大庆研究

6年随访证实，强化生活方式干预可显著降低超重/肥胖的IGT人群的糖尿病发病率（图2）。

图2 大庆研究主要研究结果

（二）口服减重/降糖药物干预循证证据

1.二甲双胍

中国糖尿病预防项目（CDPP）研究显示，在纳入的1678名糖尿病前期人群中（63% BMI＞25kg/m²），二甲双胍联合生活方式干预相较单纯生活方式干预，可使糖尿病发病风险进一步降低，降幅达17%以上。

2.减重药物

XENDOS研究是一项为期4年、双盲、随机、安慰剂对照、前瞻性研究，共纳入3,305例肥胖患者并随机分配接受安慰剂或奥利司他联合生活方式干预。结果显示，奥利司他联合生活方式干预可显著降低糖尿病发病风险。

3.GLP-1受体激动剂

SCALE Obesity and Prediabetes研究显示，在饮食和运动干预的基础上加用每日一次皮下注射利拉鲁肽3.0 mg，可有效降低肥胖或超重糖尿病前期人群进展为T2DM的风险（图3）。

图3 SCALE Obesity and Prediabetes研究主要研究结果

除上述研究外，糖尿病预防领域的循证证据不断积累，多项研究均证实通过干预手段阻断糖尿病疾病进程的可行性（图4）。

图4 较为重要的糖尿病预防相关研究

在糖尿病逆转（缓解）方面，近年来取得了令人瞩目的进展。

（一）低热量饮食干预与“双循环假说”

Roy Taylor教授提出了著名的“双循环假说”，该假说包含两个相互关联的恶性循环：肝脏循环和胰腺循环，阐释了T2DM的病理生理过程（图5）。

图5 肝胰双循环假说与2型糖尿病的疾病修正

肝脏循环：长期的正能量平衡超出了皮下脂肪的储存能力后，导致肝脏脂肪增加，引发肝脏胰岛素抵抗。这不仅使肝脏在空腹状态下无法有效抑制葡萄糖的生成（空腹血糖升高），同时胰岛素抵抗又使葡萄糖更多地转化为脂肪，进一步加剧了肝脏的脂肪堆积。

胰腺循环：肝脏脂肪增多导致肝脏合成及向外输出脂肪增加，引起血浆中的甘油三酯水平升高，导致胰腺β细胞暴露于过量的脂肪酸环境中，造成胰腺内脂肪沉积过多，损害β细胞功能，影响其对进餐的胰岛素分泌反应，从而导致餐后血糖升高。

基于此假说的DIRECT研究，在既往6年内诊断为T2DM、BMI 27~45 kg/m²的T2DM患者中，采用低热量饮食（约800 kcal/天）进行强化生活方式干预。结果显示，体重降幅越大，糖尿病缓解率越高：1年随访时，体重降低5～10kg、11～15kg组的缓解率分别为33.9%、57.1%，而减重≥15kg组缓解率更是高达86.1%，凸显了体重管理在糖尿病逆转中的重要地位（图6）。

图6 低热量饮食与高血糖的疾病修正——DIRECT研究

（二）新型降糖药物：提升缓解率的药物选择

1.SGLT2抑制剂

李晓英教授团队发表于《BMJ》的研究显示，达格列净联合生活方式干预可有效缓解超重或肥胖患者的T2DM。

2.司美格鲁肽

STEP 10研究显示，司美格鲁肽2.4mg显著增加肥胖合并糖尿病前期人群血糖正常化比例。

3.替尔泊肽

SURPASS-1研究证实，替尔泊肽可显著提高超重/肥胖T2DM患者的血糖正常化比例。

（三）代谢手术：超重/肥胖患者的可选路径

一项代谢手术在超重/肥胖的亚洲T2DM患者中的长期效果研究发现，代谢手术后，超过80%超重/肥胖的T2DM患者可以长期获得良好的血糖控制（图7）。

图7 代谢手术后，超过80%超重/肥胖的T2DM患者可以长期获得良好的血糖控制

疾病修正的最终目标是改善患者的远期临床结局。

（一）强化生活方式：长期获益证据

1.大庆研究30年随访

强化生活方式干预可以延缓T2DM的发生，还可以降低心血管事件、微血管并发症、心血管死亡及全因死亡风险。

2.LOOK Ahead研究

对于T2DM合并超重或肥胖人群，既往研究显示强化生活方式干预导致的体重减轻并未显著防止心血管事件发生风险。然而，体育活动（PA）可能会改变体重减轻与心血管风险之间的变化。后续分析结果显示，在体重降低超过7%的人群中，高体力活动可降低心血管事件风险61%。

（二）新型降糖药物：心肾获益证据

在肥胖且伴有T2DM的射血分数保留的心力衰竭患者中，接受司美格鲁肽1年治疗（每周一剂2.4mg，持续52周），有效减轻了心力衰竭相关症状和身体活动受限，并减轻了更多体重。

（三）代谢手术：降低心血管事件风险

SOS是一项前瞻性、对照、干预研究。针对该研究中肥胖合并T2DM的人群进行分析，结果显示，代谢手术可降低肥胖合并糖尿病人群的心血管事件发生风险。

尽管前景广阔，高血糖的疾病修正疗法仍面临诸多挑战。

1.干预应答的个体差异

无论生活方式、药物还是手术干预，均无法使100%的患者实现疾病修正。罗教授团队的研究采取了模型开发与治疗方案相结合的方式，对分层治疗理念进行验证。结果发现，在高风险组中，强化生活方式以及糖尿病预防药物能显著降低糖尿病进展风险，验证了“先分层、后治疗”策略的有效性。基于此，团队利用平谷队列数据开发了基于机器学习的糖尿病前期预测模型（ML-PR），仅需使用5个简单的临床化验指标即可有效区分糖尿病进展的低、中、高风险组，为实现精准干预提供了有力工具（图8）。

图8 糖尿病前期预测模型（ML-PR）

2.长期维持的困难

糖尿病缓解状态难以长期维持——强化生活方式干预后缓解率逐年下降，药物停用后血糖正常化比例明显回落，代谢术后亦面临一定的复发风险。因此，如何突破“短暂缓解”的瓶颈，实现长期的疾病修正，已成为未来研究的重点方向。

“疾病修正”已成为T2DM管理的热点与方向。现有大量研究证据表明，强化生活方式干预、药物以及代谢减重手术，均有可能从预防糖尿病发生、实现糖尿病缓解、改善糖尿病并发症等不同维度修正T2DM的疾病进程。然而，该领域仍面临应答差异和长期维持等诸多现实挑战。未来，通过精准分层、个体化干预，有望更好地满足临床需求，为更多患者带来长期获益。

专家简介

罗樱樱 教授

• 北京大学人民医院内分泌科

• 主任医师，副教授，硕士研究生导师

• 中华医学会内分泌学分会 委员

• 中国营养学会肥胖防控分会 常务委员

• 中国肥胖联盟 常务理事

• 北京医学会内分泌学分会 常务委员兼秘书

• 北京围手术期医学研究会减重与代谢专业委员会 副主任委员

• 北京医师学会减重与代谢专科医师分会 常务理事

• 国际低血糖研究组成员

• 研究方向：糖尿病及肥胖的干预研究及分子遗传学研究

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