华氏巨球蛋白血症（WM）是一种病程漫长的惰性B细胞淋巴瘤，好发于老年人群。近年来，随着靶向治疗不断拓展并改善疾病控制，临床目标正从缓解症状、延缓疾病进展，进一步延伸至获得更深、更持久的缓解，同时降低长期治疗负担。探索能够在有限治疗周期内实现深度缓解、同时兼顾安全性与生活质量的固定疗程方案，已成为WM领域的重要研究方向。

既往BTK抑制剂联合BCL2抑制剂的有限疗程探索，因一代药物联用心血管毒性过高被迫终止，一度让“无化疗固定疗程”的设想陷入停滞。而新型靶向新药迎来破局契机，第二代高选择性BTK抑制剂泽布替尼联合新一代BCL2抑制剂索托克拉可诱导更深层次肿瘤缓解，且大幅降低心律失常风险，二者机制互补，为初治WM打造无化疗、可停药的固定疗程方案提供了可行性。

南方医科大学南方医院魏小磊教授团队牵头全国多中心II期临床研究，探索泽布替尼联合索托克拉24周期固定疗程一线治疗初治WM，目标通过双重靶向协同实现深度缓解，让患者在两年规范治疗后安全停药，收获长久“治疗假期”。医脉通特邀魏小磊教授深度拆解该项里程碑式研究的设计逻辑、安全优势与重塑WM长期管理格局的潜力。

WM是一种病程漫长且高度异质的惰性B细胞淋巴瘤。结合临床实践，您如何认识初治WM的疾病特点？在长期管理中，治疗目标应如何设定？

魏小磊教授

WM是一种罕见的惰性B细胞淋巴瘤，其发病率极低，即便在我们这类接诊量较大的中心，去年也仅收治了约28例患者。从临床特征来看，WM发病群体以老年男性为主，中位发病年龄多在65岁，甚至70岁以上。此外，WM早期症状不典型，导致许多患者就诊时已处于疾病晚期，临床症状较为严重，具体症状可归纳为四类：其一，肿瘤性淋巴细胞大量增殖可导致淋巴结肿大、肝脾肿大，部分患者甚至出现外周血淋巴细胞显著增高。其二，高肿瘤负荷可造成靶器官损害，常见表现贫血和血小板减少。其三，肿瘤细胞分泌大量单克隆IgM免疫球蛋白，可引发高黏滞综合征；同时，IgM在全身器官的沉积还可能引起周围神经病变或淀粉样变性等并发症。其四，部分患者可出现非特异性全身症状，如发热、盗汗、体重减轻等B症状。

总体而言，WM发病并非完全隐匿，但在我国临床实践中，患者往往因症状持续累积延迟就诊，就诊时疾病负担已较重。加之患者多为高龄，常伴有体能状态不佳及多种合并症，以往治疗手段有限，管理较为棘手。近年来，随着BTK抑制剂等新药的应用，治疗格局显著改善。因此，我们当前的首要治疗目标是快速缓解患者的临床症状，长期目标则是延长总生存期、切实改善生活质量，使患者能够有尊严、有质量地生活。

对于初治WM，临床为何积极探索固定疗程方案？结合指南与共识，您如何看待其当前定位？

魏小磊教授

对于初治WM，我们之所以积极探索固定疗程策略，本质上源于对所有疾病治疗“有限化”的追求，即在安全性和疗效可及的前提下，尽可能缩短治疗周期。如果三个月或一年疗程即可控制病情，为何要让患者长期服药？这不仅是WM的追求，也是所有慢病治疗的理想方向。

回顾WM的治疗指南与共识，目前临床主要并行两类治疗策略。一类是传统免疫化疗，如BR方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗）和DRC方案（地塞米松+利妥昔单抗+环磷酰胺），通过6~8个固定周期实现深度缓解，从而获得较长的无治疗间歇期。然而，这类方案毒副作用显著，尤其在以老年人群为主的WM患者中，常因严重感染或骨髓抑制而难以耐受，甚至部分患者因治疗相关并发症而死亡，这是我们必须正视的局限。

另一类则是BTK抑制剂。该类药物在WM中显示出较好的疗效，总体反应率超过90%，但深度缓解不足，远未达到可安全停药的标准。因此，目前陷入两难：患者有明确的停药需求，而单用BTK抑制剂又难以实现深度缓解。

为突破这一瓶颈，当前探索在优化患者筛选，尝试BTK抑制剂联合免疫化疗的固定疗程策略，例如阿可替尼联合BR方案、泽布替尼联合BR方案等。BRAWM II期研究采用阿可替尼联合6周期BR、全程1年固定疗程治疗初治WM，中期17例可评估患者最佳完全缓解（CR）+非常好的部分缓解（VGPR）深度缓解率达77%¹，但方案仍含化疗，老年患者骨髓抑制、感染风险突出。此外，国内多中心泽布替尼联合BR（ZBR）II期研究中，25例初治WM患者接受6周期BR联合泽布替尼诱导、12个月限时治疗，诱导后CR+VGPR深度缓解率达71.4%，7例完成全程治疗顺利停药，疗效可观²，但同样受制于化疗带来的脏器毒性，难以适配体能差、合并基础病的高龄WM人群。

更具前景的可能是小分子靶向药之间的联合，既往一项多中心、开放标签、单臂II期固定疗程研究设计理念先进，探索第一代BTK抑制剂联合第一代BCL2抑制剂2年无化疗方案一线治疗初治WM。研究入组限定携带MYD88突变、符合华氏巨球蛋白血症国际工作组（IWWM）治疗指征的初治有症状WM患者，预设总治疗时长24个28天周期。第1周期单用BTK抑制剂420mg每日口服，第2周期起叠加BCL2抑制剂阶梯爬坡给药以预防肿瘤溶解综合征，直至完成24周期后彻底停药。该研究虽取得42% VGPR率，但45例患者中9%发生室性心律失常，含2例心脏相关死亡³，因严重心血管毒性提前终止试验。如今，随着新一代药物如BTK抑制剂泽布替尼和BCL2抑制剂索托克拉的出现，两者兼具良好安全性和更优缓解深度，为固定疗程的实现提供了新的可能，这无论对患者还是临床医生，都是令人期待的方向。

贵院牵头开展了一项多中心、开放标签、单臂研究，拟评价索托克拉联合泽布替尼固定疗程治疗初治WM的疗效与安全性。请您介绍该研究采用固定疗程设计的背景，以及选择二者联合的主要考量。

魏小磊教授

该研究设计的核心驱动力来自患者的真实需求，若能在不增加毒性、风险和经济负担的前提下实现有限期治疗，我相信没有患者愿意终身服药。近年来，固定疗程治疗策略一直是WM领域的热点，传统免疫化疗联合BTK抑制剂的探索已取得一定进展，但毒性问题仍是主要障碍。早期BTK抑制剂联合BCL2抑制剂的研究虽在理念上极具前瞻性，但因心血管毒性较大而提前终止，这也为后续组合的安全性设计提供了重要警示。

在此背景下，我们选择了泽布替尼与索托克拉的联合方案。泽布替尼的心血管安全性优于一代BTK抑制剂；而索托克拉在剂量递增过程中显示出良好的安全性，并能诱导更深层次的缓解。因此，两药联合有望在可控的安全谱内，提高患者的缓解深度，从而为实现固定疗程停药创造条件，这也是本研究设计的核心逻辑。

请您结合研究设计，介绍本研究拟纳入患者的主要特征、具体治疗方案，以及疗效评估与随访安排。

魏小磊教授

本研究为II期、多中心、开放标签、单臂设计，已通过我院伦理委员会审批并正式启动。计划纳入年龄≥18岁、经临床及组织病理学确诊为淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）、既往未接受WM系统治疗且具有IWWM治疗指征的患者。同时要求患者具备良好的重要脏器功能储备，以降低因试验治疗带来的相关风险。入组后，患者将首先接受基线检查评估，包括常规抽血检查、骨髓检查，并检测MYD88和CXCR4等关键突变基因，以指导后续分层分析。

治疗方案具体如下：第1周期即启动泽布替尼单药治疗；第2周期起联合索托克拉，后者采用阶梯式剂量递增方案（40mg→80mg→160mg→320mg，共4天），以最大程度降低肿瘤溶解综合征风险。若耐受良好，自第3周期至第24周期维持两药联合治疗，第24周期结束后即停止用药。

疗效评估按常规临床监测节点进行，不额外增加检查频次。主要研究终点为深度缓解率，尤其关注≥VGPR比例；同时开展探索性分析，包括外周血微小残留病（MRD）检测。

所有入组患者在治疗启动后，将由专职临床研究协调员（CRC）负责全程跟踪随访，监测用药情况及不良反应。治疗期间每月进行一次疗效评估；治疗结束后前两年每3个月随访一次，此后每6个月随访一次，直至疾病进展或研究终止。

请您结合临床实践，谈谈索托克拉联合泽布替尼固定疗程策略对初治WM长期管理具有哪些潜在价值？

魏小磊教授

这一固定疗程策略对WM长期管理的潜在价值，主要体现在以下几个方面：

第一，显著提升患者治疗依从性。要求患者坚持用药一两年尚可接受，但若延续至十年甚至二十年，无论主观意愿如何，实际依从性都会面临巨大挑战。24个周期（约两年）的有限治疗周期，极大降低了长期用药的疲劳感和脱落风险。

第二，减轻患者经济负担。尽管泽布替尼已进入一线医保报销范畴，但各地报销比例不一，许多患者每月仍需承担可观的自付费用。固定疗程策略可直接缩短用药周期，从整体上降低患者的经济压力。

第三，改善患者长期生活质量。相比十年乃至终身的持续服药，两年有限期治疗无疑能显著提升患者的生活质量，减少药物累积不良反应。

第四，通过联合方案争取更深缓解，从而获得较长的无治疗缓解间歇期。这不仅有助于延缓疾病进展，也为患者提供了更长的“治疗假期”，在身心层面均具有积极意义。

综上所述，该策略在提升依从性、减轻经济负担、改善生活质量和延长无治疗间隔方面，均展现出广阔的应用前景，值得进一步临床验证。

华氏巨球蛋白血症（WM）作为好发于老年人群的罕见惰性B细胞淋巴瘤，长期深陷两大临床核心痛点：传统免疫化疗毒性大、老年患者难以耐受；单药BTK抑制剂虽安全性更优，但缓解深度不足，患者长期用药毒性累积、经济负担沉重、依从性持续下滑，实现“停药”成为初治WM患者未被满足的核心诉求。

魏小磊教授团队牵头开展的泽布替尼联合索托克拉固定疗程II期多中心研究，是聚焦新一代双靶向无化疗有限期治疗的初治WM探索，泽布替尼优化心血管安全性，索托克拉凭借强效高选择性诱导深层缓解，二者协同起效；24周期固定给药模式，跳出“终身持续治疗”固有框架，在毒性可控范围内，力争提升≥VGPR率及MRD阴性率，为患者换取停药后的长期无治疗间歇期。该创新方案有望重塑WM长期管理：大幅提升患者用药依从性，规避长期服药脱落风险；削减持续用药的经济支出；减少药物累积不良反应，切实改善老年患者生存质量；建立“治疗-停药-随访”全新慢病管理模式，争取实现患者对“治疗假期”的核心期盼。

这项立足中国人群的多中心临床研究，不仅为初治WM提供全新无化疗治疗选择，也有望改写国内WM临床治疗指南，推动国内惰性淋巴瘤迈入有限疗程、深度缓解、停药获益的精准治疗新时代，研究数据值得临床期待。