李靓 黄亚楠 张长曼 应畅畅 朱志辉 潘永惠△

（哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科，哈尔滨 150001）

前庭性偏头痛 (VM) 是一种常见的神经系统疾病，根据 2018 年版的国际头痛疾病分类中将 VM 归为可能与偏头痛相关的发作性综合征，其主要表现为反复发作的眩晕或头晕等前庭症状，同时伴或不伴有偏头痛的相关症状。巴拉尼学会 (Bárány Society) 与国际头痛学会(IHS) 共同制定了其诊断标准，将其纳入国际头痛疾病分类第3版 (ICHD-3) 的正式诊断分类：(A) 经历至少5次中度或重度前庭症状发作，持续5分钟至72小时；(B) 伴有至少 50% 的前庭症状发作的一种或多种偏头痛特征；(C) 根据 ICHD，目前或既往有偏头痛病史，有或无先兆。偏头痛的特征可能包括头痛（至少具有以下两种特征：单侧、搏动、中等或严重强度、因常规体育活动而加重）、恐光和恐音，或视觉先兆。

研究显示，VM 的患病率为 2.7%，女性占比高于男性，发病年龄相对较轻（平均 40.9 岁），在偏头痛病人中，欧洲国家的 VM 患病率 (21%) 高于亚洲国家 (10%) ，约 16% 的病人表现为前庭症状与头痛同时发生。这两种核心症状的“共现”现象构成了该病诊断与治疗的核心挑战。然而，其共现的病理生理机制尚未被完全阐明，这直接制约了精准、高效治疗策略的开发。因此，深入阐明 VM 中头痛与前庭症状共现的机制，是满足临床迫切的诊疗需求、提高病人生活质量的必然要求。

长期以来，对偏头痛机制的研究多集中于三叉神经血管系统 (TVS) 激活和皮质扩散性抑制 (CSD)，而 VM 的独特之处在于前庭系统的介入。早期研究初步认识到三叉神经通路与前庭系统在脑干等部位的解剖毗邻关系。随着功能神经影像学与分子生物学的发展，对 VM 机制的理解已从单一病灶模型，逐步演变为一个涉及多脑区网络（如丘脑、臂旁核、前庭皮质）功能障碍，以及以降钙素基因相关肽(CGRP) 和中枢敏化为核心的复杂分子机制模型。

本文系统阐述了在深入剖析头痛与前庭症状为何及如何共同发生的神经解剖与分子生物学基础上，重点说明一个以“解剖连接-核心分子-下游通路”为主线的整合性病理生理模型，系统梳理从脑干、丘脑的神经汇合，到 CGRP、中枢敏化的核心作用，乃至神经炎症、自噬等下游机制，重点探讨 CGRP 与中枢敏化之间的“双向协同”放大效应，并强调丘脑等高位中枢在信息整合中的枢纽作用。同时，引入并探讨自噬这一新兴机制在共现中可能扮演的角色。最后，基于上述机制，概述以 CGRP靶向药物为代表的最新治疗进展，连接机制研究与临床实践，并为未来开发更精准的治疗策略提供理论依据。

VM 中头痛与前庭症状共现的解剖学基础在于三叉神经前庭通路的密切关联。三叉神经脊束尾核 (TNC) 与前庭神经核(vestibular nucleus, VN) 在脑干中解剖位置相邻，并存在直接的突触联系。激活的 TNC 神经元投射至前庭神经元。Zhang 等的动物模型显示，慢性偏头痛大鼠模型中的 TNC-VN 的投射联系存在强化趋势，并且前庭功能障碍的发展与痛觉过敏的进程呈现时间同一性。Oberman 等在影像学的表现上发现 VM 病人存在多部位的灰质体积减小，包括颞中回、中扣带回、背外侧前额叶皮质 (DLPFC) 等。重要的是，研究者发现前庭处理区域的灰质体积减小与头痛程度呈负相关，这说明在VM中头痛相关处理器和前庭通路之间存在病理解剖关系，从而为二者共现提供了解剖基础。

在信息传导过程中，前庭通路和颅内痛觉传导通路存在部分交叉，二者在臂旁核前和丘脑前通路中具有累加效应，两条途径共同表达 5-羟色胺(5-HT) 等神经递质受体。臂旁核(PBN) 同时接收来自 TNC（痛觉传入）和VN 的投射，成为连接头痛与前庭症状的“中继站”。而丘脑是疼痛与前庭信息的核心整合核团，在二者共现方面起到了关键作用。

丘脑整合信号后将信息传向脑膜和颞-顶-岛叶皮质 (PIVC) 区等，从而产生痛感和眩晕等前庭功能障碍。研究表明，VM病人双侧 PIVC、楔前部及右中额叶等区域灰质体积缩小，且缩小程度与眩晕严重度呈正相关 [8]，这些脑区均参与前庭信号整合、疼痛调节及多感官处理，其结构异常直接支持三叉神经-前庭通路激活导致头痛与前庭症状共现的机制。

近年来研究发现，三叉神经的支配范围不仅限于颅内血管，还延伸至内耳前庭器官，内耳迷路动脉由三叉神经眼支发出。Espinosa 等提出了三叉神经-内耳神经血管功能障碍假说，认为三叉神经节和纤维受到刺激时会使内耳血流增加，肥大细胞同时被激活，进而释放血管活性物质、炎性介质和神经致敏物质，如三叉神经-内耳神经血管功能障碍假说的核心是这些活性物质作用于血管壁，使血管的通透性发生改变，血浆蛋白向外渗透，产生无菌性炎症，刺激痛觉纤维产生疼痛并传入中枢，继而出现前庭性偏头痛相关症状。钆增强 MRI 显示，32% 的 VM 病人存在内淋巴积水，且以前庭区为主，这可能是由于偏头痛发作时自主神经或血管舒缩功能障碍，影响了内耳液体的产生或吸收，因此更多认为是 VM 的继发性改变。尽管其与眩晕发作频率的相关性仍存在争议，但该发现提示：内耳前庭器官功能异常可能通过“外周-中枢”通路影响三叉神经-前庭系统的交互，即外周前庭信号紊乱可能触发或加重中枢层面的疼痛和前庭整合障碍，成为头痛与眩晕共现的潜在诱因之一。

Russo 等通过冷水耳灌刺激均出现显著的皮质及皮质下 BOLD 信号变化，包括双侧岛叶、右侧顶叶、丘脑、脑干及小脑激活，与无先兆偏头痛相比，左侧丘脑背内侧核激活显著增高。不仅如此，硬脑膜的机械和热刺激可激活丘脑后部核 (Po) 和腹侧后内侧核 (VPM) 中的神经元。综上所述，VM 发病机制涉及脑区多部位，但就目前研究来说，更多的证据表明，核心部位依旧在丘脑，随后将信号传入前庭皮质区，这为中枢敏化这一概念的提出奠定了解剖基础。

虽然，通过影像学表现可知在 VM 病人中小脑也参与了其发病机制，并且 Zhai 等通过霍乱毒素B (CTB) 示踪技术显示，信号从前庭小脑核 (VeCb) 通过前庭神经核 (VN) 传递至三叉神经脊束核尾侧亚核 (Sp5C)。而 Sp5C 内小胶质细胞中瞬时受体电位香草酸亚型 2 (TRPV2) 离子通道的表达增加，这说明了小脑可能参与 VM 的发病机制，但是尚未有证据阐述小脑的具体发病机制。因此，小脑的研究是未来需要解决的问题，尤其是小脑后部，静息下 MRI 显示小脑后部的功能连接降低，这为后续的研究提供了解剖学指导。

CSD 是偏头痛先兆的神经生理基础，被认为是 VM 的始动因素，但部分病人为无偏头痛先兆性 VM 病人，这可能是 CSD 波及了前庭皮质，但未激活或未完全激活导致头痛的通路，目前还未有相关证据证实，因此成为该疾病待解决问题之一。这支持了眩晕和头痛是共享病理机制的独立事件，说明 VM 可能是独立于偏头痛的一种疾病，其特征为神经元和胶质细胞去极化波沿大脑皮质传播。CSD 引起跨膜离子梯度的破坏，增加突触间隙中钙离子、氢离子、钾离子、谷氨酸、花生四烯酸和一氧化氮的浓度。这些分子能够激活 TVS 的血管周围和脑膜伤害感受器，也能激活 TNC 中的三叉神经中枢血管神经元。当皮质扩散抑制波及处理前庭信息的多感觉皮质区域（如顶叶、岛叶）时，可抑制前庭皮质功能，并通过下行投射影响脑干前庭核团，从而诱发眩晕。近年来研究表明，CGRP 可以激活三叉神经血管系统，并且可以导致中枢敏化，但 CSD 是否能够导致前庭症状还未被证实，CSD是否能介导 VN 区 CGRP 表达水平升高，从而导致前庭症状，还需进一步证明。

TVS 是 VM 发生的核心环节，当三叉神经节及其纤维受到刺激时，会释放 P 物质、CGRP 等血管活性神经肽，引起神经源性炎症、脑膜血管扩张及血浆蛋白外渗，进而激活痛觉传入纤维，信号经TNC 传递至丘脑及皮质感觉区，最终产生头痛感。头痛是丘脑和大脑皮质之间的节律性活动发生改变，而丘脑结构和功能异常，支持其通过对中脑结构自上而下的影响来主动控制疼痛感知作用。研究表明，对 VM 病人分别使用前庭热刺激或视觉刺激，发现丘脑、多模态关联脑区、枕皮质和额颞叶区出现异常脑激活，因此，一种前庭-丘脑-皮质的通路假说被提出。其中 CGRP 被认为是导致头痛与前庭症状的共同关键分子，当三叉神经元和其他细胞被激活后，CGRP 等炎症因子释放，从而引发头痛与前庭症状。一项研究表明，在慢性偏头痛大鼠模型中，CGRP 水平的升高与前庭功能障碍显著相关，而降低 CGRP 水平可同时改善头痛与前庭症状，不仅如此 CGRP 还可调节内耳前庭器官功能，进一步放大前庭症状。

事实上，CGRP 对二者的影响是通过中枢和外周致敏的相互协同实现的。越来越多的证据表明CGRP 在中枢和外周具有多部位表达性，在信号传递上，CGRP 可以增加中枢敏感性，相反中枢敏化也可以放大 CGRP 效应，其中的深层机制在一项综述中具体说明。因此，对于头痛和前庭症状的共现，本文更倾向于二者起到双向协同作用。

CGRP 在三叉神经节 (TG) 和背根神经节 (DRG) 中强烈表达，在 30%～50% 的神经元胞体中可检测到；在中枢系统中，CGRP 的表达一直从脑干至皮质，尤其是与头痛及前庭症状有关的丘脑、中脑、TNC中，因此，CGRP 的多部位表达性奠定了CGRP在 VM 作用的基础，这些脑区受到刺激后释放CGRP 将信息继续向脑膜和前庭器官等传递，从而引发相关症状。例如，Summ 等向大鼠 VPM 注射 CGRP 受体拮抗剂可以减少三叉神经血管的伤害性信号。因此，CGRP 的多表达性证明了 CGRP 可以导致中枢致敏，而中枢也可以放大 CGRP 效应。

谷氨酸受体在前庭神经核中高表达，而 CGRP作为谷氨酸能信号的神经调节剂有助于中枢致敏，并通过突触前和突触后机制起作用。疼痛刺激信号可以增强丘脑的敏感性，其中 CGRP 也发挥了重要作用，但并未提到 CGRP 对丘脑的直接作用机制。多项研究证明，CGRP 增加了前扣带回皮质 (ACC) 中的谷氨酸能信号传导，但对于增强岛叶的兴奋性，除了谷氨酸能信号，可能还需要 cAMP 通路的参与。TNC 中枢末端释放的 CGRP 可调节谷氨酸能二级伤害-感知神经元，因此 CGRP 也可以增加脊髓三叉神经的神经元活动，这可能是由于 CSD 或炎症介质的作用，导致前庭核和脑干的谷氨酸能神经元过度兴奋，引发细胞兴奋性毒性或功能障碍。这造成前庭核的兴奋阈值降低，对正常的头部运动也产生过度反应。

5-HT系统紊乱长期被视为偏头痛的重要机制。新近研究发现，5-HT 受体（如 5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2 等）在 VN 中分布，参与调节前庭信号的整合和传递。具体来说，5-HT 能神经元从中缝核投射至前庭核，调节前庭-自主神经反射。5-HT不足或受体功能紊乱可能导致前庭核神经元敏感放大运动信号输入，产生眩晕或运动不耐受。不仅如此，5-HT 还与 CGRP 具有协同效应，通过激活5-HT1B/1D 受体抑制 CGRP，当 5-HT 不足时，CGRP释放增加，导致前庭神经元过度兴奋，引发头痛与前庭症状。

除了以上因素，还有一些离子也起到了重要作用，例如由 CACNA1A 基因编码的 P/Q 型钙通道和瞬时受体电位 (TRP) 家族。Requena 等认为，P/Q 型钙通道异常后，每次动作电位后，通常由钙内流激活的钙依赖性钾通道数量减少，无法有效极化细胞膜，从而破坏了神经元固有的起搏节律，这种小脑核心输出神经元的节律紊乱直接导致了前庭症状和头痛等症状，钙离子和钾离子紊乱会激活 NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白 3 (NLRP3) 炎症小体导致炎症，而且可以增加CSD易感性并间接导致前庭症状。而 TRP 家族可以被内外环境刺激激活，参与 CGRP释放，TRPV2 离子通道表达上调激活后导致神经元-胶质细胞互作紊乱，引发前庭核的功能异常，导致头痛与前庭症状的共现。以上因素可以导致下游炎症因子白细胞介素-1β(IL-1β)、干扰素-γ (IFNγ) 升高。有研究对比了偏头痛、VM 中的炎症因子和趋化因子，结果显示，偏头痛病人的 TNF-α、IL-4 和 IL-5 增加，VM 病人的 CC 趋化因子配体 (CCL) 2、3、4、5，IL-4、IL-10，IL-1β 和 IFNγ 水平升高。而这些炎症因子也可能导致三叉神经传入神经元的敏化形成正反馈，放大效应，从而导致二者共现。但上述相关基因的改变是 VM 病人的结果表现，因此与此病有何具体关系需要更多研究证明。

上述头痛和前庭症状共现的相关机制见图1。近年来对于偏头痛或 VM 的发病机制有了新的研究—自噬相关机制。多项临床数据表明，VM病人的血浆中发现自噬标记物 p62 显著升高，从而开启了自噬相关研究。本团队也在开展自噬在VM 中的作用机制研究，例如 PI3K/AKT/mTOR 通路对自噬的影响，并借助其机制完成 VM 大鼠的模型建造。本团队研究发现自噬的可能机制为自噬功能发生障碍，CGRP 等炎症因子降解受阻从而使其持续发挥作用，最后导致前庭功能紊乱和头痛的发生。推测头痛与前庭症状共现的机制可能有自噬的参与。上述机制中显示 CGRP 可以敏化 TNC和 VN，因此自噬可能也与中枢敏化有关，这是在三叉神经血管系统和 CSD 等机制的基础性突破。但自噬在 VM 中的研究还只在基础阶段，因此自噬在二者共现的具体机制还需要进一步验证。

图1 VM 前庭症状与头痛共现机制

注：TNC：三叉神经脊束尾核；VN：前庭神经核；TRP：瞬时受体电位；CGRP：降钙素基因相关肽；5-HT：5-羟色胺；NLRP3：NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白 3；TNF-α：肿瘤坏死因子；IL：白细胞介素；PBN：臂旁核；PIVC：顶-岛前庭皮质；ACC：前扣带回皮质

VM 有多种治疗方式，主要分为药物治疗和非药物治疗。本文只综述近 5 年的治疗进展。VM 的全面治疗方式已在 2022 年发表的一篇综述中详细说明。

治疗药物主要分为急性和预防性治疗药物，急性治疗的目的是停止或至少减轻眩晕发作的强度。最常用的治疗偏头痛的药物是非甾体抗炎药、曲坦类、抗 CGRP 类药物。曲坦类药物作为5-HT受体激动剂是治疗 VM 的一大主力，但 Staab 等发现利扎曲坦在 1 小时内对 VM 无影响，在 24 小时内有中度影响，因此认为其不适用于 VM 的治疗。CGRP 类拮抗剂作为分子机制上的靶点药物，对VM 的治疗实现了里程碑式的跳跃。Sharon 等使用靶向 CGRP 配体的全人源化单克隆抗体-Galcanezumab 进行对照试验，结局指标为 VM-PATHI（VM病人评估工具和障碍量表）评分的变化，次要结局指标包括眩晕障碍量表 (DHI)评分的变化和明确头晕天数的计数。结果显示，与对照组相比，Galcanezumab 使评分量表分数显著下降。除了西药外，中药方剂也对 VM 的治疗有显著疗效，Wang 等纳入 33 项对照研究，2300 余例 VM 病人，详细分析了天麻、半夏等药剂的疗效作用大小。但该类药物更多集中在对症治疗，且并未严格按照指南规范调整药物剂量，因此其结论需要更多的证据支持。目前预防性用药主要包括氟桂利嗪、抗癫痫药物、抗抑郁药物等。

近年来，前庭康复 ( VR)、重复经颅磁刺激 (rTMS) 等非药物治疗也有相应证据表明其对VM 的治疗效果显著。Koc 等研究发现，在 VM组和前庭功能障碍组中，使用VR干预后，DHI评分、前庭功能障碍日常生活活动量表 (VADL) 评分、头晕和头痛频率评分均显著改善。治疗后，两组病人的计算机动态姿势描记 (CDP) 结果均高于治疗前，因此对于药物无效的病人可考虑此方式。本团队也致力于研究 TMS对 VM 的治疗作用，现有临床结果显示，TMS 可减少病人头晕和头痛发作的频率和程度。

本文系统总结了 VM 中头痛与眩晕共现的机制。其核心在于三叉神经与前庭系统共享的神经通路（如脑干、丘脑、小脑）和关键的分子桥梁—CGRP。TNC 和 VN 等释放炎症因子从而激活炎症，导致头痛与前庭症状。不仅如此，本文提出了较新的自噬相关机制，自噬功能障碍导致 CGRP、炎症因子等降解受阻，其通过引起“中枢敏化”放大痛觉与眩晕信号。基于上述机制，针对 CGRP 的靶向药物等新疗法为治疗带来了突破。

本文仍存在若干未解决问题：

首先，并非所有病人均会出现头痛与前庭症状共现，在 VM 的病程中，头痛与前庭症状在出现时序上呈现出多种联系。研究表明，病人的偏头痛症状会早于前庭症状多年出现。邱峰等的研究证据表明约有 29% 的病人具有偏头痛家族史。然而，前庭症状与头痛的关联模式并不局限于此，前庭症状亦可与头痛发作同时存在，或作为头痛的前驱症状出现。Lampl 等发现约有 30% 的病人其前庭症状发作可出现在偏头痛病程中的任何时间点；此外，部分病人前庭症状可作为先兆症状，例如 10% 的病人前庭症状在头痛发作前 2 小时内出现，还有约 3% 的病人前庭症状可在头痛前 2 至 48 小时内发生。本团队在门诊病人中发现，部分 VM 病人仅有晕车晕船的既往史，后出现前庭症状。因此可以推测有其他新的通路并未涉及头痛的机制，但目前尚无研究证明相关机制，也是未来研究需要解决的问题。

其次，对于自噬在 VM 中的具体机制并未完全说明，目前研究仅停留在巨噬方面，是否还存在其他的自噬方式，以及自噬损伤发生在哪个阶段尚未有相关研究证据。因此，自噬在 VM 领域中是一个较新的研究内容，未来可以通过其自噬标记物的检测来反向证明 VM 影响的是自噬的哪个阶段，且如何影响。不仅如此，目前已有自噬与非编码 RNA 相关联的机制功能性中枢疾病的研究证据，这也是未来需要探索的机制，并且可以通过该研究构建递送治疗系统来改善 VM。

第三，目前 VM 的脑区机制研究仅停留在 TNC、前庭神经节、PIVC 区等，上述影像学表明小脑也发生了改变，但小脑在 VM中的具体作用机制尚未解决。因此，可以在上述脑区的基础上，加入小脑的相关通路研究，例如其在 VM 中与中枢敏化、CGRP 等的联系。

第四，CSD 在 VM 中的作用目前研究在于其刺激 VM 相关脑区发挥作用，但具体机制尚未有研究表明，未来可通过TMS等刺激方式来探究CSD在VM中的作用，同时改善 VM 症状。

综上所述，临床研究不断证实了各类药物对VM具有显著疗效，但现有各项研究的样本量较小，尤其是上述利扎曲坦无效的结论还需继续进行临床试验证明。除此之外，根据上述自噬机制对 VM的影响，自噬有望成为新型靶点治疗 VM，可通过促进自噬从而使 CGRP 等加速分解，从而改善 VM症状。

来源：李 靓 黄亚楠 张长曼 应畅畅 朱志辉 潘永惠.前庭性偏头痛中头痛与前庭症状共现的研究现状[J].中国疼痛医学杂志,2026,32(7):535~541

编辑：siqili

排版：siqili&lvnan