基于多项随机对照临床实验（RCT）的循证依据，第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）单药一线治疗多年来已确立为EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者成熟的一线标准治疗选择。然而，RCT入排标准严格，其结果与复杂的真实世界临床实践存在一定差异。随着该治疗方案在临床的广泛应用，基于真实世界数据的循证医学证据不断积累，为验证其在更广泛人群中的疗效和安全性提供了重要参考。FLOURISH研究从真实世界的角度，验证了奥希替尼一线治疗EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC的疗效和安全性¹。本文将围绕该研究的核心数据展开深入解读，以飨读者。

FLOURISH研究是一项多中心、前瞻性、非干预性研究，旨在探索中国真实世界中奥希替尼一线治疗EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者的疗效和安全性。主要研究终点为至治疗停止时间（TTD），次要研究终点则涵盖了真实世界无进展生存期（rwPFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。

自2020年7月至2022年4月，FLOURISH研究共纳入了来自中国22家中心的507例患者，其中，481例符合入组标准并至少接受了一剂奥希替尼一线治疗的患者被纳入全分析集（FAS）。基线特征显示，患者中位年龄为64.1岁（范围：27.1-88.1），女性占比达62.2%，76.5%的患者体力状态（ECOG PS）评分为0-1。此外，34.3%的患者在基线时伴有中枢神经系统（CNS）转移，反映了真实世界中脑转移患者的高发性。

截至2024年10月，在中位随访31.3个月后，奥希替尼一线治疗展现出了生存获益。结果显示，在FAS中，中位TTD为24.6个月（95% CI：22.4-26.7），停药原因主要包括疾病进展、死亡、不良事件及其他因素。中位rwPFS达到19.4个月（95% CI：16.2-20.4），中位OS为41.0个月（95% CI：39.7-NR），进一步验证了奥希替尼一线治疗在中国真实世界临床实践中具有持久的疗效。

此外，关键亚组分析数据显示，L858R突变亚组的中位TTD为20.5个月（95% CI：18.3-23.5），中位rwPFS为15.4个月（95% CI：13.2-19.5），中位OS为37.2个月（95% CI：30.0-NR）。对于基线伴有CNS转移的患者，奥希替尼亦展现出了良好的疾病控制能力，中位TTD为22.2个月（95% CI：19.6-25.7），中位rwPFS为15.6个月（95% CI：14.1-20.3），中位OS为40.1个月（95% CI：39.7-NR）。

图.FLOURISH研究中不同突变亚型（左）及CNS转移状态（右）的中位TTD¹

值得一提的是，基于118例患者的基线二代测序（NGS）数据，高达76.3%的患者伴有其他基因共突变，凸显了真实世界中基因背景的复杂性。结果显示，仅携带EGFR突变的患者中位TTD为32.8个月（95% CI：21.8-NR），中位rwPFS为20.8个月（95% CI：7.4-25.1），中位OS为NR（95% CI：32.9-NR）；而伴有共突变患者的上述指标为24.6个月（95% CI：20.2-26.6）、16.7个月（95% CI：14.6-20.6）和29.3个月（95% CI：25.4-NR）。进一步聚焦于常见的TP53共突变，在80例携带该共突变的患者中，中位TTD、rwPFS、OS分别为23.6个月（95% CI：19.1-26.4）、16.7个月（95% CI：14.6-20.6）和28.5个月（95% CI：25.3-NR）。相比之下，在不伴有TP53共突变的患者中，上述三项指标分别为32.8个月（95% CI：24.0-NR）、20.8个月（95% CI：9.6-23.7）和NR（95% CI：32.9-NR）。这一发现提示，对于携带共突变（尤其是TP53共突变）的患者，临床或需进一步探索更积极的治疗策略，以进一步改善患者的生存获益。

图.FLOURISH研究中不同TP53共突变状态的中位TTD¹

在安全性方面，FAS人群中≥3级不良事件发生率为11.4%，整体安全性良好可控。同时，在更广泛的人群中，≥3级不良事件发生率为13.9%，未发现新的安全性信号，整体安全性特征与FAS人群相当。

需要注意的是，该项研究存在一定的局限性。一方面，真实世界数据的回顾性特质导致部分患者基线信息缺失，这虽映射了真实的临床诊疗场景，但也带来了潜在的选择偏倚。另一方面，受限于观察性的设计，亚组分析仅具描述性，且部分亚组样本量较小。因此，该研究结果仅能作为初步信号与方向参考，未来仍需更多前瞻性研究加以验证。

FLOURISH研究作为首个全面评估奥希替尼一线治疗中国EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者的大规模、前瞻性真实世界研究，其纳入了更多体力状况较差（ECOG PS评分≥2）、伴有多种合并症及基线脑转移的广泛人群。数据显示，FLOURISH研究人群的基线CNS转移比例高达34.3%，且ECOG PS评分≥2分的患者占比达7.5%，而关键临床研究FLAURA中此类患者的比例分别为20.8%和0%。尽管入组人群基线特征更为复杂，奥希替尼单药治疗仍取得了良好的生存获益，其中位rwPFS、中位OS均与FLAURA研究相当²，同时也与既往其他真实世界研究结果保持高度一致¹，充分证实了奥希替尼一线治疗在更广泛、更复杂的真实世界患者群体中依然具备有效性。

然而，FLOURISH研究亚组分析也揭示了该疗法在真实世界临床治疗中面临的诸多挑战。数据显示，对于合并L858R突变、基线伴有脑转移或者合并TP53共突变等预后不良因素的患者，尽管奥希替尼单药展现出良好的疾病控制能力，但其生存获益相较于19Del及无脑转移/共突变人群仍存在一定差异。针对这类高危人群，临床亟需探索更为积极的治疗策略。

为了应对EGFR-TKI单药未满足的治疗需求，联合强化治疗策略应运而生。FLAURA2研究作为全球首个探讨奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC的全球多中心、开放标签、随机III期临床研究³，其亚组分析结果显示，针对L858R突变患者，相较于奥希替尼单药组，联合治疗组展现出更优的长期生存获益趋势，3年OS率为54% vs. 42%。对于基线脑转移患者，相较于奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗将患者的中位OS从29.7个月延长至40.9个月（HR=0.72，95%CI：0.52-0.99），3年OS率亦实现了提升（57% vs. 40%）。针对TP53共突变，FLAURA2研究亚组分析亦提示奥希替尼联合化疗相较奥希替尼单药呈现出OS获益趋势；随后，全球首个聚焦EGFR（Ex19del/L858R）-TP53共突变晚期NSCLC人群的前瞻性III期TOP研究进一步验证了该方案的确切价值，该研究探讨了奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药一线治疗该人群的疗效与安全性，结果显示，奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药显著延长了中位PFS（34.0个月 vs. 15.6个月，HR=0.44，95% CI：0.32-0.60，p<0.001）⁴。随后，III期AENEAS2研究评估了阿美替尼联合化疗对比阿美替尼单药一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的疗效和安全性，其亚组分析显示，联合治疗组较单药组显著改善了L858R突变与脑转移亚组的中位PFS⁵；III期ACROSS2研究探索了阿美替尼联合化疗在EGFR突变合并抑癌基因（含TP53）突变晚期NSCLC患者中的疗效，结果亦证实阿美替尼联合化疗可为该类患者带来PFS获益⁶。上述研究为EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC的靶化联合策略提供了坚实的循证支持。此外，此前III期MARIPOSA研究探索了埃万妥单抗联合兰泽替尼对比奥希替尼单药一线治疗EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者的临床获益，结果证实⁷，埃万妥单抗联合兰泽替尼同样可为上述高危亚组患者带来良好的生存获益，提供了更加多元化的一线治疗选择。

图.FLAURA2研究中不同亚组的OS分析³

图.FLAURA2研究和MARIPOSA研究中不同亚组的PFS结局⁸

（注：本图综合了两项独立临床研究中的亚组分析与探索性分析结果，比较时需谨慎解读）