对于早期乳腺癌，手术切除原发肿瘤组织后，肿瘤基因分子仍然可能游离于人体血液循环的汪洋大海，引起肿瘤复发。对循环肿瘤基因进行检测，能够准确发现早期乳腺癌复发风险较高的患者。根治手术后检测出循环肿瘤基因，即分子残癌，是预测复发的强有力指标，其检测结果可在临床复发前长达15个月出现，为治疗干预提供潜在窗口，有望彻底改变术后治疗方案的选择。

对于分子残癌的准确检测，需要高灵敏度的检测方法，因为肿瘤来源游离基因分子在血浆中的比例可能低于0.01%。目前已经采用肿瘤信息检测方法想要实现高灵敏度，首先需对患者的肿瘤组织进行基因测序以确定患者特定基因变异，然后结合定制检测方法追踪血浆基因分子中的这些变异。目前分子残癌检测大多数证据来自肿瘤组织检测方法。

不过，肿瘤信息检测方法也存在局限：肿瘤组织可能太少无法用于基因测序、检测方法设计过程可能失败、整个过程耗时较长，而且肿瘤基因测序和基因组检测成本较高；此外，对于乳腺癌治疗后随访，如何为大量患者提供患者特定检测方法也可能面临挑战。

无需肿瘤组织基因测序的高灵敏度循环肿瘤基因检测方法（即无组织检测）有望克服上述挑战，如果无需对原发肿瘤进行测序的无组织检测方法能够提供与根据肿瘤的检测方法相近的准确性，那么有望简化工作流程，并简化其广泛应用。不过，开发此类检测方法历来充满困难，针对已知驱动基因变异的方法灵敏度不足，而克隆造血现象限制了根据非驱动基因变异检测确定循环肿瘤基因的能力。表观基因组分析测序技术的进步，使得开发能够检测血浆循环肿瘤基因特有甲基化模式的无组织检测方法成为可能，对分子残癌检测展现出巨大潜力，但是目前缺乏对无组织检测与肿瘤组织检测的比较研究。

2026年8月13日，《美国医学会杂志》肿瘤学分册在线发表英国皇家马斯登医院、伦敦癌症研究院、爱丁堡大学、梅德斯通医院、格拉斯哥大学、卡迪夫大学韦林德癌症中心、克拉特布里奇癌症中心、韦斯顿庄园癌症中心的c-TRAK-TN研究预后和探索分析报告，首次对三阴性早期乳腺癌的无组织循环肿瘤基因检测与肿瘤组织基因检测进行前瞻比较，评定循环肿瘤基因指导的治疗能否改善患者结局。

• c-TRAK-TN (NCT03145961): A Trial Using ctDNA Blood Tests to Detect Cancer Cells After Standard Treatment to Trigger Additional Treatment in Early Stage Triple Negative Breast Cancer Patients

• Official Title: c-TRAK TN: A Randomised Trial Utilising ctDNA Mutation Tracking to Detect Minimal Residual Disease and Trigger Intervention in Patients With Moderate and High Risk Early Stage Triple Negative Breast Cancer

该多中心二期临床研究于2018年1月30日至2019年12月6日入组三阴性早期乳腺癌术前化疗后仍有残癌或II至III期术后化疗患者208例，其中185例完成肿瘤测序，171例（92.4%）检测出可追踪突变，161例完成循环肿瘤基因监测。循环肿瘤基因监测包括每3个月进行血液采样，持续12个月（如果由于新冠病毒感染导致采样中断，那么持续18个月）最长达2年。采用数字聚合酶链反应进行循环肿瘤基因前瞻监测，检测1或2个患者特定变异，随后采用根据肿瘤信息的高灵敏度多变异全外显子组测序检测方法进行回顾分析，该方法检测出分子残癌的提前期比数字聚合酶链反应更早。循环肿瘤基因阳性患者按2比1随机分入干预组或观察组。循环肿瘤基因结果对患者保密，除非进入干预组，完成分期扫描，对无复发者给予帕博利珠单抗治疗。2020年9月16日方案修订终止观察组，后续循环肿瘤基因阳性患者都被分入干预组。共同主要终点为循环肿瘤基因检出率和帕博利珠单抗治疗后循环肿瘤基因持续清除率。

结果：该研究12个月时循环肿瘤基因检出率为27.3%（95%置信区间20.6%至34.9%）。7例未检测循环肿瘤基因患者复发。45例患者进入治疗组（31例干预组，14例观察组，1例观察组患者在方案修订后重新分入干预组）。干预组32例其中23例（72%）在循环肿瘤基因阳性时分期发现转移，4例患者拒绝帕博利珠单抗治疗，其余5例开始帕博利珠单抗治疗患者未达到循环肿瘤基因持续清除。

本次分析数据截至2021年9月28日，后续随访至2023年1月18日，数据分析于2025年7月至2026年5月。主要结局衡量指标为根据无组织检测循环肿瘤基因甲基化差异模式评定无复发生存，比较无组织循环肿瘤基因检测与根据数字聚合酶链反应和全外显子组测序的多变量肿瘤信息检测方法。

结果：本次分析纳入159例患者（年龄25.0至78.0岁，平均51.4±11.4岁，全部为女性）1026份血浆样本。

54例患者（34.0%）无组织检测方法检测出循环肿瘤基因，且与未检测出循环肿瘤基因相比，复发风险高27.2倍（95%置信区间：13.7～54.2，P<0.001）。

42例（26%）患者无组织检测方法和数字聚合酶链反应都检测出循环肿瘤基因，其中14例（33.3%）无组织检测出的时间点早于数字聚合酶链反应，数字聚合酶链反应检测出的时间点都不早于无组织检测。

无组织检测与数字聚合酶链反应相比，中位复发提前发现时间显著较长（7.9个月比5.8个月，95%置信区间：6.1～10.5、3.3～10.0；风险比：0.57，95%置信区间：0.34～0.95，P=0.03）。

无组织检测与多变量肿瘤信息检测的一致性良好。133例患者完成两种检测方法，其中41例都检测出，12例（29.3%）通过多变量肿瘤信息检测更早检测出循环肿瘤基因，而无组织检测组仅检测出1例（2.4%）。

无组织检测与多变量肿瘤信息检测相比，中位复发提前发现时间相似（7.6个月比7.1个月，95%置信区间：4.6～10.5、5.7～10.0个月；风险比：1.46，95%置信区间：0.87～2.44，P=0.15）。

因此，该研究预后分析结果表明，监测期间无组织循环肿瘤基因检测对三阴性乳腺癌复发的预后价值较高，与多变量肿瘤信息检测提前发现时间相似，强调尽早开展循环肿瘤基因检测的重要性，并应采用更灵敏、更频繁的循环肿瘤基因检测方案，对将来的临床试验设计具有重要意义，支持进一步开展临床试验进行无组织分子残癌检测，从而允许在无法获得组织样本的情况下进行循环肿瘤基因检测。

参考文献：Cunningham N, Cutts RJ, Swift C,et al.Tissue-Free vs Tumor-Informed ctDNA Assays for Molecular Residual Disease Detection in Early Triple Negative Breast Cancer.JAMA Oncol. 2026 Aug 13.