肝硬化患者对细菌感染高度易感，细菌感染也是诱发肝硬化急性失代偿和死亡的重要因素。当前抗感染治疗仍主要依赖抗菌药物，但随着多重耐药菌增加、药物不良反应累积以及反复抗菌治疗疗效下降，单纯依靠清除病原体面临越来越大的局限。肝脏不仅承担代谢功能，也是重要的免疫器官，正常情况下肝实质细胞与免疫细胞之间通过复杂的细胞通讯共同维持病原体防御；而肝硬化造成的结构重塑和代谢紊乱可破坏这些细胞互作，形成肝硬化相关免疫功能障碍。尽管既往研究发现了中性粒细胞、单核/巨噬细胞和T细胞等多种免疫异常，但究竟哪种细胞通讯缺陷导致肝硬化抗菌能力下降，以及这种缺陷能否通过宿主免疫调节进行逆转，仍未完全明确。因此，寻找能够恢复肝硬化患者内源性抗菌免疫的“宿主导向治疗”策略具有重要临床意义。

2026年7月1日，中南大学湘雅医院范学工等联合上海交通大学医学院附属仁济医院研究团队首先分析全国多中心前瞻性CATCH-LIFE队列，最终纳入3949例患者，证实肝硬化患者感染发生率显著升高，且肝硬化是感染的独立危险因素，感染后总体生存亦明显恶化。随后研究者建立CCl₄和胆管结扎诱导的肝硬化小鼠模型，并给予肺炎克雷伯菌感染，发现肝硬化小鼠细菌负荷升高、肝损伤加重且死亡率增加。进一步对正常、正常感染、肝硬化及肝硬化感染四组小鼠肝脏进行单细胞RNA测序，在23880个细胞中发现CD44⁺浆细胞样树突状细胞（pDC）是感染后变化最突出的免疫亚群：正常小鼠感染后CD44⁺ pDC显著增加，而肝硬化环境中这一反应反而受到抑制。耗竭pDC可使正常小鼠出现细菌负荷升高和生存恶化，而向肝硬化小鼠过继输注CD44⁺ pDC则可促进细菌清除并改善生存，从而证明该细胞群具有直接的保护作用。机制研究进一步显示，CD44⁺ pDC本身并不具有显著直接杀菌作用，而是通过TLR7/9识别病原体后分泌IFN-α，继而经巨噬细胞IFNAR信号增强其趋化、活性氧产生和吞噬能力。单细胞细胞通讯分析进一步发现，一类小鼠Mup11⁺、CCL5高表达的肝细胞亚群是CD44⁺ pDC的重要调控者，其分泌的CCL5通过CCR5募集并激活pDC；补充重组CCL5能够恢复pDC募集、降低细菌负荷并改善生存，而耗竭pDC后CCL5的保护作用基本消失，肝细胞特异性敲低Ccl5则产生相反结果。随后靶向代谢组学发现，组氨酸相关二肽-鹅肌肽（anserine）在肝硬化中显著耗竭。外源anserine能够增强肝细胞Ccl5表达、扩增Mup11相关肝细胞群并恢复CD44⁺ pDC募集；在肝硬化小鼠中补充anserine显著降低血液细菌负荷、提高生存率，并增强IFN-α及巨噬细胞抗菌反应。值得注意的是，anserine本身并无直接抑菌或杀菌作用，提示其主要通过重塑宿主免疫发挥保护效应。人群研究亦显示，感染肝硬化患者的CCL5、anserine及CD44⁺ pDC水平降低，并与感染发生及临床预后密切相关。

鹅肌肽通过CCL5介导的肝细胞–CD44⁺ pDC保护性互作恢复肝硬化抗菌免疫

该研究揭示了一条此前未被认识的 “anserine–CCL5–pDC–macrophage代谢–免疫轴”：anserine维持具有CCL5分泌能力的特殊肝细胞亚群，通过CCL5–CCR5信号募集CD44⁺ pDC；pDC随后通过TLR7/9产生IFN-α，对巨噬细胞抗菌功能产生“许可”作用，最终促进病原体清除。研究的重要意义在于将肝硬化感染的治疗思路由单纯“直接杀灭病原体”拓展至“增强宿主代谢与免疫能力”，提示anserine补充、CCL5–pDC轴调节以及pDC相关免疫治疗可能成为抗菌药物之外的新型辅助策略。同时，anserine、CCL5及CD44⁺ pDC还可能用于肝硬化感染风险和预后的分层。

不过，该研究目前的机制证据主要来自肺炎克雷伯菌感染小鼠模型，Mup11也是小鼠肝细胞相关标志，其在人类中的精确对应亚群及CCL5上游转录调控仍有待阐明；此外，目前人群证据主要支持相关性，anserine在肝硬化感染患者中的真正治疗效果和安全剂量仍需随机对照临床试验进一步验证。

摘译自： Chen R, Li J, Zhong X, et al. Anserine restores antibacterial immunity in cirrhosis via a protective CCL5-mediated hepatocyte-CD44⁺ pDC crosstalk[J]. J Hepatol, 2026. DOI: 10.1016/j.jhep.2026.06.031.[Epub ahead of print]

吉林大学第一医院感染病中心肝病科 

魏鑫睿 金清龙 报道