HoFH高危患者可能因LDL-C显著升高、黄色瘤、早发ASCVD等不同表现就诊于不同科室，因此，多学科参与筛查是实现早期识别的重要措施。

1.重点关注3项筛查指标

（1）LDL-C

LDL-C是HoFH筛查的首要指标。HoFH患者由于低密度脂蛋白受体（LDL-R）功能严重缺陷，血浆LDL-C可显著升高。若发现LDL-C＞10 mmol/L，需在3周内复测，并排除甲状腺功能减退、肾病综合征等继发性高脂血症。

（2）皮肤或肌腱黄色瘤

部分HoFH患者，尤其是儿童，可因手部、跟腱等部位黄色瘤首先就诊于皮肤科、外科或整形外科。黄色瘤本质为脂质沉积，因此对于多部位黄色瘤，尤其是儿童或伴家族性高胆固醇血症（FH）家族史者，应完善血脂检测。

（3）家族史

询问家族史时应重点明确：双亲是否均确诊杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）、有无近亲婚配家族史，以及是否存在早发ASCVD家族史。

2.筛查关口前移：覆盖孕前、孕期、新生儿和儿童期

对于既往生育过HoFH患儿，孕妇本人或配偶确诊HoFH/HeFH，或家族中存在早发ASCVD且一级亲属有皮肤黄色瘤者，应优先开展产科筛查。父母双方均为HeFH时，子代患HoFH风险为25%；父母一方为HoFH、一方为HeFH时，子代患HoFH风险为50%。

共识提出，可参考分层筛查模式：孕早期（12～14周）完善FH家族史，并检测孕妇血脂和脂蛋白(a)[lp(a)]；对于初筛阳性者，孕中期（18～22周）联合遗传咨询科、内分泌科进行评估，并根据情况开展FH核心基因检测及胎儿基因诊断。

新生儿筛查是HoFH早期识别的重要环节，共识推荐将LDL-R基因纳入新生儿基因筛查常规项目。筛查阳性者应进一步进行基因确诊及血脂检测。

儿童期同样是发现HoFH的重要窗口。对于2～16岁儿童，如存在早发ASCVD家族史、父母双方均患HeFH或高胆固醇血症、本人或父母存在多部位黄色瘤，或未经治疗时LDL-C≥6.0 mmol/L/总胆固醇≥10.0 mmol/L，应进行血脂筛查。

3.建立多维度筛查路径

共识提出，HoFH筛查应结合临床和基因等多种方式：

• 临床初筛：基于LDL-C和表型特征，并建议检验科建立血脂预警机制；

• 基因检测：推荐采用二代测序检测LDL-R、载脂蛋白B（APOB）、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）和低密度脂蛋白受体衔接蛋白1（LDLRAP1）基因的双等位致病突变，并优先覆盖LDL-R；

• 家系级联筛查：对先证者一级亲属进行系统检测；

• 建立国家级登记系统：通过标准化病例上报和多级医疗协作促进新病例发现及规范管理。

图1 HoFH多学科筛查内容

4.确诊后还应尽早进行ASCVD风险筛查

HoFH患者长期暴露于极高水平LDL-C，需通过影像学方法早期识别ASCVD。

颈动脉超声可作为初筛和长期随访方法；超声心动图重点评价主动脉根部、主动脉瓣及左心室功能；冠状动脉计算机断层血管成像（CCTA）推荐用于≥10岁患者评估冠状动脉病变，儿童需权衡辐射风险，仅在获益大于风险时使用；对于无法接受辐射或碘过敏患者，可采用心血管磁共振成像（MRI）。其他检查还包括主动脉计算机断层血管成像（CTA）、头颈部磁共振血管成像（MRA）及核素心肌灌注显像等。

5.HoFH如何诊断？

临床诊断主要依据以下4方面：

1. LDL-C：未经治疗空腹LDL-C≥10 mmol/L，或经治疗空腹LDL-C≥8 mmol/L；

2. 黄色瘤：10岁前出现臀部、肘部或肌腱等多部位黄色瘤；

3. 父母LDL-C：父母双方未经治疗LDL-C符合HeFH水平（≥4.7 mmol/L），或父母一方未经治疗LDL-C≥10 mmol/L；

4. 冠心病家族史：家族成员存在早发ASCVD。

符合“（1）＋（2）＋（3）”或“（1）＋（2）＋（4）”即可临床诊断HoFH。

基因诊断方面，主要致病基因包括LDL-R、APOB100、PCSK9和LDLRAP1，检测到相应双等位致病基因突变可诊断HoFH。若临床表现强烈提示HoFH但未检出明确致病突变，建议临床诊断HoFH，并按照HoFH进行诊疗。

图2 HoFH患者诊断流程图

对HoFH诊断明确的患者，一经诊断应尽早启动他汀＋依折麦布的联合降脂治疗，同时整合各专科医生意见协同拟定治疗方案，并加强与基层医疗机构的协作，健全双向转诊机制。

生活方式干预是FH治疗的基础措施。建议HoFH患者控制胆固醇和饱和脂肪酸摄入，积极戒烟限酒并坚持规律运动。对于合并ASCVD中高危风险者，开展体育活动前应先进行心血管风险全面评估，并据此制定个体化运动方案。

1.治疗目标

儿童/青少年HoFH患者LDL-C目标为＜3.0 mmol/L；成人未合并ASCVD或主要ASCVD危险因素者为＜1.8 mmol/L；已发生ASCVD事件或者合并主要ASCVD危险因素者为＜1.4 mmol/L；复发ASCVD事件者需降至＜1.0 mmol/L。

2.传统降脂治疗策略

建议起始治疗为最大耐受剂量的他汀加胆固醇吸收抑制剂联合治疗。在8周内监测肝功能及肌酶谱，如无异常可增加PCSK9靶向治疗。

普罗布考虽非HoFH的一线治疗药物，但在LDL-R功能缺陷显著的患者中仍可降低LDL-C水平，降幅约10%～20%。因其能显著缩小皮肤及肌腱黄瘤的临床特征，推荐作为HoFH患者伴显著黄色瘤的首选药物之一。

3.新型降脂药物

（1）血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）抑制剂

Evinacumab是一种靶向ANGPTL3的全人源化单克隆抗体，可促进脂质分解和清除，且其作用不依赖LDL-R残余功能。全球6个中心的研究显示，接受最大耐受剂量联合降脂治疗后LDL-C仍偏高的5～11岁HoFH患儿，经Evinacumab治疗24周，LDL-C下降约48%，该药已获FDA批准用于5岁以上人群。

我国自主研发的ANGPTL3全人源化单抗SHR-1918二期临床试验显示，与基线相比，SHR-1918可降低LDL-C水平61.32%，且安全性良好。

（2）英克司兰

英克司兰已在中国批准上市，通过阻断肝细胞合成PCSK9抑制LDL受体降解，从而降低LDL-C水平。ORION-5研究显示，第180天LDL-C平均降幅为12.9%～30%，药物安全性良好。ORION-13研究显示，在12～18岁HoFH青少年中，第330天LDL-C下降约33%。但对于LDL-R双基因功能缺失型突变患者，该药作用有限。

（3）洛美他派

洛美他派为微粒体三酰甘油转运蛋白（MTP）口服抑制剂，可抑制含APOB脂蛋白的组装，从而降低血浆LDL-C水平。加拿大研究中HoFH患者LDL-C平均降低38%；日本研究中平均降低50%，且不受LDL-R基因型影响。目前我国尚无此类药物可供选择。

4.其他疗法

（1）脂蛋白分离疗法

脂蛋白分离疗法（LA）是HoFH患儿和成人的重要辅助治疗方法，且治疗启动越早，患者预后越好。共识推荐儿童最好在3岁之前开始治疗，不迟于8岁，每1或2周进行1次。

（2）肝脏移植

如以上治疗方案疗效均不佳时，可考虑肝脏移植。对于经最大耐受剂量降脂治疗后LDL-C仍高于13 mmol/L，或冠心病仍继续进展的HoFH患者，肝移植可作为最终干预手段；对于合并心脏严重损伤的患者，可考虑心肝联合移植。

（3）基因治疗

现有动物实验证实，利用CRISPR技术对HoFH动物模型的ANGPTL3、PCSK9基因进行编辑，可有效降低LDL-C水平。目前，CRISPR介导的PCSK9基因编辑疗法已进入临床试验阶段。基因治疗仍需长期临床试验评估安全性及有效性。

图3 HoFH治疗流程图

1.HoFH儿童的多学科管理

多学科协作是HoFH患儿管理体系的基石。儿科心内科医生主导治疗方案制定与调整，并通过心脏超声、CTA等影像学手段定期监测主动脉根部、瓣膜及冠状动脉病变进展；营养科负责低饱和脂肪、低胆固醇饮食方案及持续营养指导；护理团队与医务社工承担治疗协调、患者教育及家庭支持；心理与遗传咨询则为患儿及家庭提供心理支持、计划生育指导及遗传风险沟通。

随访与监测需长期坚持，目标是根据个体风险分层将LDL-C控制在目标值以下，并定期评估肝肾功能、肌酶及生长发育情况。

2.HoFH女性全生育周期多学科管理

HoFH女性患者的管理贯穿孕前、孕期及产后全周期。

孕前阶段，血脂专科与心脏科医生需评估母亲心血管风险，遗传咨询师明确告知子女遗传FH的风险；计划妊娠时或发现妊娠后立即停用他汀类药物、PCSK9抑制剂等降脂药物。

妊娠期，脂蛋白分离疗法是首选、安全的降脂支柱性疗法，建议每1～2周进行1次。对于伴临床冠状动脉疾病或主动脉瓣疾病且LDL-C不达标、Lp(a)升高的HoFH女性，应继续或启动脂蛋白分离术。

哺乳期通常建议暂停他汀类药物等降脂治疗，哺乳期结束后尽快重启强化降脂方案。对于心血管风险极高、必须接受降脂治疗的母亲，应由多学科团队共同决策。

参考文献：中华医学会内分泌学分会，中国生物化学与分子生物学会脂质与脂蛋白专业分会，中国医疗保健国际交流促进会心血管健康医学分会，等. 纯合子家族性高胆固醇血症全生命周期多学科诊疗中国专家共识（2026版）[J]. 中华内分泌代谢杂志，2026，42（8）：627-640.