难治性RA新希望？低剂量贝林妥欧单抗：3个月73%患者达ACR50，滑膜B细胞清零

来源： 2026.08.31

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B细胞耗竭是自身免疫病领域成熟的治疗策略，其中靶向CD20的利妥昔单抗已获批用于类风湿关节炎（RA）的临床治疗。近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和T细胞衔接器（TCE）等新型手段的出现，使得深度B细胞耗竭成为可能，也为更有效控制RA提供了新的方向。作为首个获批上市的TCE，贝林妥欧单抗（Blinatumomab）可同时靶向T细胞表面的CD3和B细胞表面的CD19，在B细胞急性淋巴细胞白血病中已展现出强大疗效。

然而，该药在自身免疫病中的最佳给药策略目前仍不明确——血液肿瘤领域普遍采用高剂量方案以追求最大程度耗竭，但随之而来的显著神经毒性和细胞因子释放综合征（CRS）风险限制了其安全性窗口。因此，能否在保证安全性的前提下，通过低剂量方案有效改变疾病进程，便成为亟待回答的临床问题。基于此，本研究纳入15例多重耐药RA（MDR-RA）患者，系统评估了低剂量贝林妥欧单抗治疗的安全性、药效学特征及临床疗效。

研究设计

本项病例系列研究依托德国埃尔朗根-纽伦堡大学风湿免疫科，纳入15例MDR-RA患者（中位年龄55岁，60%为女性），入组标准包括：符合2010年ACR/EULAR分类标准；B细胞参与证据（类风湿因子RF、抗环瓜氨酸肽抗体anti-CCP、抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体aMCV、抗核抗体ANA阳性或滑膜B细胞存在）；活动性疾病（DAS28-CRP >3.2）；对甲氨蝶呤及至少3种靶向合成或生物类改善病情抗风湿药（b/tsDMARD）耐药。贝林妥欧单抗通过同情用药计划给药，采用极低剂量：每周期96小时持续输注（9 μg/日），共2~3个周期，累计剂量77~189 μg，远低于血液肿瘤标准剂量（每周期最高784 μg）。主要观察安全性（CRS、免疫效应细胞相关神经毒性综合征ICANS）、临床评分（DAS28-CRP、CDAI、SDAI）、外周B细胞动态、滑膜及淋巴结活检B细胞浸润，以及通过超声和成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）-PET/CT评估组织炎症。中位随访19个月。

研究结果

1. 安全性

治疗期间仅发生3例低级别CRS（均为1级），经对症或托珠单抗单次给药后缓解，未发生ICANS。1例患者出现轻度低丙种球蛋白血症（IgG降至449.4 mg/dL），于6周内自行恢复。1例合并严重冠脉疾病及重度吸烟史的患者在治疗后1年发生致死性心血管事件，经治疗医师判定与治疗无关（但未独立裁决）。轻度感染发生率为26.6%（4/15），未见严重感染。

2. 外周B细胞耗竭与自身抗体变化

贝林妥欧单抗诱导快速但短暂的外周B细胞再生障碍（图1C-E）。9例可评估患者中，2例首周期后达耗竭，5例次周期后，2例第三周期后，3例未达完全耗竭。值得注意的是，自身抗体水平显著下降：治疗3个月时，RF平均降幅达62.1%，aMCV降54%，抗CCP2降45%（图1M-O）。但6个月后自身抗体水平回升，与疾病复发时间吻合。

图1：布林妥昔单抗的血清学效应

3. 短期临床疗效

所有15例患者均获得快速临床改善（图2A-E）。至12周时，中位压痛关节数从7降至2，肿胀关节数从5降至1，患者VAS评分从70降至35；DAS28-CRP从5.03降至2.4，CDAI从28降至8。按CDAI标准，3/15达缓解（≤2.8），9/15达低疾病活动（≤10）。按ACR标准，所有患者均达ACR20，73%（11/15）达ACR50，53%（8/15）达ACR70，33%（5/15）达DAS28-CRP缓解。亚组分析提示，更高累计剂量（115~189 μg）的患者呈现更优应答趋势（图2F-G）；利妥昔单抗初治患者应答速度略快于既往利妥昔单抗失败者（图2J-M）。

图2：布利格莫单抗的临床疗效和持久性

4. 组织学与影像学变化

滑膜活检（5例，中位随访100天）显示，4/5患者CD20⁺B细胞降至零（图3A-B）。然而，腹股沟淋巴结活检（4例，中位随访34天）显示B细胞减少但未完全耗竭（图3C-D），提示低剂量方案对次级淋巴器官耗竭不足。超声显示滑膜炎显著减轻（图4E-F）。FAPI-PET/CT（5例）显示治疗后关节区示踪剂摄取总体下降（图4G-L），尤其手部FAPI评分降低与初始临床应答持续时间延长相关（图4M），提示滑膜成纤维细胞活化受到抑制。

图3：布格替珠单抗的组织特异性作用

5. 长期随访与再治疗反应

中位5个月后，14/15例患者出现疾病复发（图4A）。然而，复发后重新引入既往已失败的b/tsDMARD，包括阿巴西普、JAK抑制剂、TNF抑制剂，观察到7/15例患者获得超过3个月的持续临床应答（图4B-D）。即使为同类药物（如JAK抑制剂之间切换）或同一药物再挑战，部分患者仍显示疗效，提示贝林妥欧单抗可能恢复了对既往耐药药物的敏感性。

图4：布利那单抗的临床疗效和持久性

研究结论

本病例系列表明，低剂量贝林妥欧单抗治疗MDR-RA具有良好的短期安全性（仅见1级CRS，无ICANS）和显著短期疗效（73%达ACR50），并能有效耗竭滑膜B细胞（4/5活检证实）和降低滑膜成纤维细胞活化（FAPI-PET摄取下降）。尽管多数患者复发，但复发后疾病再治疗常对既往耐药药物重新产生应答（7/15持续缓解>3月），提示该治疗可能改变疾病表型、降低治疗难度。低剂量TCE策略可能为MDR-RA提供一条安全且易行的临床路径，但因果推论和普适性尚需随机对照试验验证。

讨论

本病例系列表明，低剂量贝林妥欧单抗（累计剂量仅77~189 μg）可在不追求完全“免疫重置”的前提下，对多重耐药RA（MDR-RA）产生有临床意义的短期疗效（73%达ACR50）。尽管外周B细胞耗竭短暂，且淋巴结内B细胞未完全清除，但滑膜B细胞在4/5例活检中降至零，同时FAPI-PET显示滑膜成纤维细胞活化显著降低，且手部FAPI下降程度与临床应答持续时间呈正相关。这些结果提示，即使系统耗竭不完全，局部B细胞-成纤维细胞致病环路的打断仍足以改善疾病活动度。

最值得关注的是复发后的再治疗反应：14/15例患者于中位5个月后复发，但重新引入既往已失败的b/tsDMARD（阿巴西普、JAK抑制剂、TNF抑制剂）后，7/15例获得超过3个月的持续应答。这一“药物再敏感化”现象可能与TCE诱导的T细胞功能状态改变及滑膜微环境降级有关，也可能部分源于治疗间歇期（药物假期）对耐药机制的逆转。安全性方面，仅见3例1级CRS，无ICANS，免疫球蛋白水平稳定，未出现需替代治疗的严重低丙种球蛋白血症，证实低剂量方案在自身免疫病中的安全窗口优于肿瘤适应症。

本研究为病例系列，缺乏对照组，且早期疗效不排除糖皮质激素预处理的叠加效应；但组织学与影像学改变及再治疗应答均超出激素单用的预期。总体而言，低剂量TCE策略提供了一条兼顾安全性和临床获益的可行路径，虽未实现长期无药缓解，却为多重耐药患者带来了治疗转机。未来需在随机对照试验中明确最佳剂量、疗程及联合策略，以充分挖掘TCE在自身免疫病中的潜力。

参考文献：
Bucci L, Hagen M, Böltz S, Tur C, Nöthling DM, Dashi T, Auth J, Rothe T, Wirsching A, Wacker J, Iwata F, Zoli A, Liphardt AM, Alivernini S, Munoz L, Schönau V, Rech J, Atzinger A, D'Agostino MA, Bozec A, Eckstein M, Raimondo MG, Schett G, Grieshaber-Bouyer R. Low-dose blinatumomab in multidrug-resistant rheumatoid arthritis-a case series. Ann Rheum Dis. 2026 Aug 13:S0003-4967(26)00433-4.

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