目前，MI仍是全球致病和致死的首要原因之一。尽管再灌注治疗技术不断进步，但I/R损伤和不良心脏重构仍会推动疾病向心力衰竭进展。

铁死亡是一种由脂质过氧化驱动的调控性细胞死亡方式，是MI所致心肌细胞损伤的重要介导因素，具有成为治疗靶点的潜力。

近年来，BDNF的心脏保护作用日益受到关注，但其在MI中的作用机制及其对铁死亡的调控机制尚未完全明确。

本研究旨在阐明BDNF-YY1-DECR1信号轴在MI中的作用及分子机制，并通过小鼠自主跑轮运动干预验证其转化应用潜力。

研究在缺血性心肌病（ICM）患者心肌组织、公共转录组学/蛋白质组学数据集以及小鼠MI和I/R模型中分析DECR1的表达水平。体外实验采用经氧糖剥夺/复氧（oxygen-glucose deprivation/reperfusion，OGD/R）的新生及成年大鼠心室肌细胞开展。研究通过双荧光素酶报告基因、CUT&Tag和免疫共沉淀实验验证转录调控及蛋白质相互作用；同时构建心肌细胞特异性DECR1敲除（CKO）小鼠以验证体内机制，并通过自主跑轮运动干预，激活内源性BDNF通路。

DECR1在ICM患者和MI小鼠模型的心肌组织中显著下调，且其表达随着心肌细胞应激和缺血损伤程度加重而逐渐降低。

体外实验显示，DECR1过表达可显著抑制心肌细胞铁死亡，降低脂质过氧化水平，并减少细胞死亡。

机制研究表明，转录因子YY1可直接结合DECR1启动子并促进其转录激活；BDNF则可上调YY1的表达，增强其转录活性，由此形成BDNF-YY1-DECR1保护轴。

在小鼠中，给予外源性BDNF可上调DECR1表达、抑制铁死亡、缩小MI面积，并改善MI后的心脏功能。值得注意的是，自主跑轮运动干预可显著提高心肌BDNF表达，激活YY1-DECR1轴，抑制铁死亡，并改善MI后心脏重构；而在CKO小鼠中，自主运动的上述心脏保护作用完全消失，提示该效应依赖心肌细胞DECR1。

本研究揭示了一条新的BDNF-YY1-DECR1信号轴，该信号轴可抑制心肌细胞铁死亡并减轻MI损伤。自主运动可有效激活这一内源性保护通路，提示BDNF和DECR1有望成为ICM的潜在治疗靶点。

急性心肌梗死再灌注治疗后常发生冠状动脉微循环障碍，表现为“无复流”现象，血管内皮细胞损伤是其重要病理基础。缺血/再灌注诱导的线粒体功能障碍和铁死亡参与内皮细胞损伤，但其上游调控机制尚未完全明确。受体酪氨酸激酶AXL在多种心血管疾病中发挥重要作用，然而其在微血管内皮损伤中的作用仍不清楚。本研究旨在探讨AXL对内皮细胞线粒体钙铁稳态的调控作用及其减轻心肌微血管缺血/再灌注损伤的分子机制。

对原代内皮细胞进行转录组测序，并结合ICM患者临床资料和单细胞转录组数据开展多组学分析。构建内皮细胞特异性AXL敲除小鼠，并应用AXL靶向降解剂评价其在微循环缺血/再灌注损伤中的作用。采用免疫共沉淀-液相色谱-质谱联用筛选AXL互作蛋白，并通过质谱、截短突变体、CRISPR-Cas9及钙成像验证ITPR3磷酸化位点及其在线粒体钙转运中的功能。

缺血/再灌注损伤后，内皮细胞中AXL及其配体Gas6表达明显下调且外源性Gas6仅在AXL过表达时发挥保护作用。内皮特异性敲除AXL或应用AXL降解剂均可降低急性期微血管灌注，增加无复流面积和MI面积，并加重远期心肌纤维化及心功能障碍。进一步研究发现，AXL能够直接结合ITPR3并促进其Ser1832位点磷酸化，从而抑制内质网向线粒体的钙流动。AXL敲除会导致ITPR3去磷酸化及线粒体钙单向转运蛋白MCU上调，进而引起线粒体钙、铁过载，诱导内皮细胞铁死亡和微血管功能障碍。

AXL通过调控ITPR3 Ser1832位点磷酸化及MCU介导的线粒体钙转运，维持微血管内皮细胞线粒体钙铁稳态，抑制线粒体钙、铁过载及铁死亡。AXL-ITPR3-MCU轴可能能够成为改善微循环缺血/再灌注后无复流的潜在干预靶点。

心肌微血管功能障碍和内皮细胞损伤是冠心病患者预后不良的重要危险因素。巨噬细胞与内皮细胞之间的细胞间通讯可调控内皮细胞炎症损伤和程序性细胞死亡，是介导微血管功能障碍的关键机制。

既往研究发现，I/R损伤可诱导巨噬细胞表型转化，促进巨噬细胞–内皮细胞通讯，进而调控内皮细胞的铁死亡进程。

本研究旨在阐明循环巨噬细胞中MsrB1的作用机制，并明确MsrB1介导的修复性细胞通讯对心肌微血管内皮细胞铁死亡的保护作用。

通过结扎小鼠左前降支冠状动脉，构建C57bl/6小鼠心肌I/R 损伤模型及巨噬细胞特异性MsrB1基因敲除小鼠模型。

采用免疫荧光、荧光激活细胞分选（FACS）、单细胞RNA测序（scRNA-seq）和蛋白质组学分析，探索I/R损伤后巨噬细胞募集与极化的潜在机制；并采用FITC标记凝集素灌注和硫黄素S染色，评估心肌微血管灌注及微血管无复流的改善情况。

通过整合分析心肌I/R损伤的scRNA-seq和蛋白质组学数据发现，MsrB1在循环修复型巨噬细胞中的表达显著上调，并可增强巨噬细胞–内皮细胞间的交互通讯。MsrB1基因敲除可进一步加剧免疫细胞炎症反应和微血管缺血性损伤，使I/R后的心脏重构、心功能障碍和纤维化进一步恶化；MsrB1过表达则可逆转上述病理生理改变。

与上述结果一致，酶联免疫吸附试验（ELISA）结果亦显示，MsrB1过表达可减少巨噬细胞促炎因子的分泌，并促进抗炎因子的分泌。

进一步研究发现，MsrB1过表达的巨噬细胞可显著促进抗铁死亡相关蛋白编码基因的转录，进而减轻内皮细胞铁死亡并改善内皮功能。

本研究表明，MsrB1可减少巨噬细胞转录因子中的氧化型甲硫氨酸残基，诱导巨噬细胞分泌蛋白谱重编程，并通过分泌抗铁死亡相关蛋白减轻内皮细胞铁死亡，最终保护心肌微血管免受I/R损伤。本研究为探索以MsrB1为核心靶点的心肌微血管再灌注损伤干预策略提供了新的理论依据。

研究者简介

钱菊英 教授

• 复旦大学附属中山医院 副院长、心内科 副主任

• 复旦中山罕见病诊疗中心主任

• 国家放射与治疗临床医学研究中心 执行主任

• 上海心血管病临床医学中心 副主任

• 上海放射与治疗临床医学研究中心 负责人

• 中华医学会心血管病学分会 常委

• 中国医促会心血管病分会 副主任委员

• 中国医促会心血管健康医学分会 副主任委员

• 中国女医师协会心脏与血管专委会 副主任委员

• 上海医学会心血管病分会 主任委员

• 上海医师协会心血管内科医师分会 副会长

• 上海医师协会内科医师分会 副会长

信源：ESC 官网