2026年8月26日，《自然》（Nature）在其新闻特写（News Feature）栏目刊发文章，梳理了SSRIs的作用机制、临床疗效及停药争议。

此前，美国卫生与公众服务部（HHS）部长Robert F. Kennedy Jr.称，SSRIs被严重过度使用，停药风险「堪比海洛因」，随即引发争议。一些科学家和临床医师警告，这种类比夸大了风险，可能使需要用药的患者远离治疗。

神经元释放5-羟色胺后，转运体会将其中大部分重新带回细胞内；SSRIs阻断这一过程，使突触间的5-羟色胺增加。这种变化很快出现，但症状明显缓解通常需要数周，有时甚至数月。

早期形成的一种临床解释常将抑郁症归因于5-羟色胺不足，但实验结果并不支持如此单一的解释。通过消耗色氨酸降低5-羟色胺生成时，多数健康受试者没有出现抑郁；既往对抗抑郁药反应良好的人，却可能在相似条件下复发。5-羟色胺可能参与药物作用，但不等于抑郁症存在一种普遍而明确的「5-羟色胺缺乏」。

目前的机制研究还涉及长期应激、炎症、应激激素和神经可塑性。抑郁症患者血液中的BDNF水平平均低于健康人。一些抗抑郁药似乎会随时间增加BDNF的生成和信号传导；BDNF参与神经连接的生长和重塑，可能是理解抗抑郁药作用的线索之一。抗抑郁药还可能在患者主观感觉好转前，先减弱其对负性信息的偏向；患者对治疗的预期也可能影响治疗效果。

一项2022年荟萃分析纳入200余项随机、安慰剂对照试验。在标准抑郁量表上，SSRIs组的改善中位数约为10分，安慰剂组约为7分。两组中位改善幅度的差异表明药物效应确实存在，但安慰剂效应及其他间接影响可能也有所贡献。

平均值不能反映所有患者的体验：部分患者改善明显，另一些患者获益有限。SSRIs能否发挥作用，以及何时起效，可能取决于多条生物学和心理通路，而不是一种能够适用于所有人的单一机制。

原文指出，SSRIs通常被认为可以长期使用，但并非没有副作用，包括情感迟钝、胃部不适和性功能障碍。针对年轻人，药品包装带有自杀风险警示：FDA的一项荟萃分析发现，服用此类药物的儿童自杀意念增加；但另有证据提示，SSRIs对自杀可能总体具有保护作用。原文因此并未对这一问题作单一方向的概括。

科学家普遍认同，SSRIs不具有成瘾性，停用SSRIs实际上也不像停用海洛因那样危险；但对于前者是否可能更难停用，研究者仍有分歧。争议主要集中在停药症状的发生率、严重程度及适宜的减量方式。

停药症状与抑郁复发并不相同，但两者可能混淆。停药症状可表现为睡眠问题、恶心、焦虑和激越；试验则提示，大约一半停药者会在随后一年内复发。通常建议在症状稳定后继续服药至少6个月，部分慢性病程患者可能需要治疗多年。

不同研究对停药症状发生率的估计差异很大。2019年一项分析显示，尝试停用SSRIs者中有56%出现相关症状，其中近一半称症状严重；但该分析较多依赖可能偏向负面经历的在线调查。近年的对照试验估计，停药症状发生率接近15%；但其中很多参与者仅用药数周或数月，未必能代表真实世界中接受数年甚至数十年治疗的人群。

治疗持续时间可能是预测停药困难程度的最重要因素之一。精神科医师Mark Horowitz本人服用一种SSRI长达15年，以4个月缓慢减量仍出现失眠、冷汗和惊恐发作；第二次以更小幅度减量，整个过程约5年。英国官方指南已建议缓慢、个体化减量；影像学和观察性研究提示「双曲线式减量」可能减轻症状，但其较标准线性减量是否更安全或更有效，尚未得到随机试验验证。

相当一部分患者对首次治疗没有反应，反复试药可能持续数月。寻找帮助患者更早匹配有效治疗的生物标志物，是当前研究方向之一。原文还列举了若干作用于其他系统、可能较SSRIs起效更快的新疗法：祖拉诺龙已获批用于产后抑郁症；致幻药物可能部分通过快速改变神经可塑性和脑网络通信发挥作用；氯胺酮则通过谷氨酸系统快速起效。

此外，心理治疗仍是照护的重要基础；数字疗法可能有助于填补部分服务缺口，运动、睡眠、昼夜节律、营养和社会联结等因素也可能影响抑郁与康复。

现有证据表明，SSRIs总体疗效优于安慰剂，但其作用机制、个体反应和停药体验存在明显差异。有关停药症状发生率及不同减量方法的数据仍不充分，尤其缺少长期用药人群中的随机比较。现有证据不足以用单一机制或极端类比概括SSRIs；如何更早匹配有效治疗、如何优化减量策略，仍有待进一步研究。

如何看待所谓的「抑郁症5-羟色胺假说被推翻」？| 专家视角

2022-08-04

文献索引：Peeples L. The baffling science of SSRIs: how do they really work? Nature. 2026;656:812-814.