导读：长期以来，高危局限性前列腺癌的治疗一直是一个尴尬的领域：可手术、可放疗，却有一半患者在根治性治疗后五年内复发；同时，围术期系统治疗的探索持续数十年，却始终没有一项大规模 III 期试验拿到阳性结果。2026 年 ASCO 全体大会发布、同步发表于 NEJM 的 PROTEUS 试验打破了这一局面：手术前后各 6 个月 ADT 联合阿帕他胺，同时达到了 pCR/MRD 和无转移生存（MFS）双主要终点。European Urology 同期发表的这篇 Platinum Opinion（Murphy、McKay 等，横跨外科、肿瘤内科、放疗科的作者阵容），在肯定其里程碑地位的同时，提出了四个决定这项研究“如何落地”的关键问题。本文解析核心数据与争论要点。

一、临床痛点：高危人群的“复发时钟”从未被拨慢

约 20% 的新发局限性前列腺癌具有高危特征（PSA ≥20 ng/ml、Gleason 8–10 分或 cT3/T4），根治性治疗后超过半数在五年内复发。此前的新辅助/辅助内分泌治疗试验最多只能改善切缘阳性率、淋巴结阳性率等中间指标，从未转化为 MFS 或 OS 获益。高危局限性前列腺癌因此成为前列腺癌全程管理中最后一个没有强化治疗方案的“洼地”。

二、PROTEUS：设计与核心数据

PROTEUS（NCT03767244）是迄今为止局限性前列腺癌领域最大规模的治疗性试验：18 国 184 家中心，随机双盲安慰剂对照，2019 年 7 月至 2022 年 6 月入组 2109 例新诊断高危局限/局部晚期前列腺癌（中位年龄 66 岁；中位 PSA 14.8 ng/ml；95.8% Gleason ≥8 分，其中 9–10 分占 62.1%；35.5% cT3/T4；12.3% 影像学 cN1；亚洲人占 19.3%），1:1 分配至：

● 试验组：阿帕他胺 240 mg qd ＋ ADT，术前 6 个周期（28 天/周期）→ 根治性前列腺切除＋盆腔淋巴结清扫（阿帕他胺术前 2 周停、术后 4 周恢复，ADT 全程连续）→ 术后 6 个周期；

● 对照组：安慰剂 ＋ ADT，相同围术期框架。

中位随访 61.7 个月，双主要终点均达显著性，关键数据如下：

表1｜PROTEUS 试验核心疗效数据

安全性方面，3–4 级不良事件 39.6% vs 31.0%，因不良事件停药 7.4% vs 2.7%。睾酮恢复良好：81.6% vs 83.0% 恢复至 ≥200 ng/dl，距一年治疗期结束的中位恢复时间为 8.1 vs 6.6 个月。总生存尚不成熟，生活质量数据待发表。

三、Opinion 提出的四个关键考量

其一，对照组不是标准治疗。 围术期 ADT 本身并非标准推荐。ADT 被放进对照组是为了维持双盲、隔离阿帕他胺的效应——但这意味着 PROTEUS 直接回答的问题是”围术期 ADT 基础上加不加阿帕他胺”，而不是临床真正的问题”做不做围术期治疗”。正在进行的 PROTEUS 子研究（n=400，3:1 随机至单纯手术 vs 完整方案）将部分回答这一问题，但鉴于其主要终点仅依赖 PSA，仍存在一定局限。

其二，RCB 为 pCR/MRD 提供了旁证。 残余肿瘤负荷（乳腺癌的成熟替代终点，综合细胞密度与肿瘤体积）在试验组更低（31% vs 12%），且无论分组如何，低 RCB 者的 5 年 MFS 显著更好（90% vs 70%）——短期病理终点与长期结局之间的桥梁初步搭起，这为未来以病理终点申请加速审批铺平了道路。

其三，MFS 是复合终点，且 PSMA PET 的分量需要正视。 三层问题：MFS 作为 OS 替代终点在局限性前列腺癌中已被验证（Xie 等，ICECaP），但仅针对常规影像，PSMA PET 定义的 MFS 尚无此验证；全组按常规影像入组分期，PSMA PET 评估 2022 年才被方案修订引入，检出的远处转移中约一半（试验组 53.0%、对照组 60.7%）来自 PSMA PET，而 PSMA PET 在生化复发时平均比常规影像提早约三倍时间窗发现转移；若只用常规影像评估，MFS 差异不显著（HR 0.84，95% CI 0.67–1.07）——但拆分看，至远处转移在两种影像下方向一致（常规影像 HR 0.63，PSMA PET HR 0.72），提示获益本身真实，被稀释的主要是“死亡”这一组分。公允地说，这反映的是目前真实的临床实践情况而非试验缺陷，但解读时必须知道统计学显著性主要来自哪里。

其四，次要终点一致支持加用阿帕他胺，但落地仍不完美。 EFS、至后续治疗时间、至远处转移、至去势抵抗方向一致；睾酮中位 8 个月恢复至 >200 ng/dl，提示一年方案的可逆性可接受。缺的是：OS、患者报告生活质量，以及手术结局的完整报告（两组挽救性放疗使用率仅 36.8% 和 26.6%，提示真实世界的术后管理距离理想情况仍有差距）。

四、思辨：里程碑之后，问题才刚开始

第一，47% 达到 ≤ypT2 的患者，恰是下一步“减法”的候选人群。 ARNEO 试验已提示：新辅助 ADT+阿帕他胺后达到器官局限（ypT2 R0 N0）者，54 个月无任何转移事件，且未接受任何辅助治疗——这表明TN分期相比于 MRD 定量评估，可能更能准确地进行预后分层（BCR-free HR 0.24 vs 0.19）。Opinion 明确呼吁开展反应适应性降级试验：新辅助后达 ypT2/标本局限者，随机至观察 vs 术后 6 个月联合阻断。可以预见，PROTEUS 后续分析将为围手术期“适应性”治疗模式构建重要框架。

第二，PSMA PET 时代的“人群漂移”会改变外推性。 PROTEUS 按常规影像入组；如今用 PSMA PET 分期的中心，入组的“高危 N0”人群会被重新洗牌——一部分隐匿转移者被筛出，剩下的人群基线风险更低，人群风险下移意味着需治疗人数增加。反过来，对常规影像 N0 但 PSMA 提示 N1 的患者，PROTEUS 人群本就包含淋巴结阳性者，获益证据可直接延伸。这把“拿什么影像做术前分期”从一个技术问题变成了处方决策问题。

第三，对中国的现实参照。 国内高危局限性前列腺癌接受根治手术的比例高、PSMA PET 在大中心已常规化、阿帕他胺已进医保且围术期应用有本土新辅助经验——PROTEUS 方案在中国的可及性障碍小于欧美。但对于全程管理质量的提醒同样适用于国内情况：国内术后挽救放疗使用率更低、随访密度参差，“手术+一年强化”方案的实际净获益依赖于术后管理的完整链条。

???? 专家视点

1. 需要明确这一研究解答的实际临床问题是：“ADT+阿帕他胺优于 ADT”，不是“围术期治疗优于手术”。 临床决策应建立在“MFS 绝对获益 vs 一年治疗代价”的个体化权衡上，充分考虑疾病风险、身体状况和个体选择倾向。

2. 关注 47% 而非 8.9%。 pCR/MRD 只有 8.9%，但 ≤ypT2 有 47%——后者才是适应性治疗策略的操作空间。未来围术期治疗的竞争点不在“加什么药”，而在“谁能安全地少用药”。

3. 下一项试验可以把“隐匿淋巴结转移的概率”本身当作入组标志物。PROTEUS 回答了一个关键问题：在淋巴结转移率 23%–24% 的高危人群中，围术期强化能做出 MFS HR 0.80、PSMA-MFS HR 0.72 的获益。那么反过来用：在 PSMA PET N0 的高危患者中，用预测列线图（或 PROTEUS 的纯穿刺标准）挑出预测淋巴结转移概率 ≥20%–25% 的人，就复制了 PROTEUS 的风险结构，也就有理由期待复制 HR 0.72 的获益。 这群人约占常规高危人群的四分之一，将患者按 1:1 随机分配至“围术期 ADT+NHA 组”与“单纯手术组”，并以 PSMA-MFS 为主要终点。设计逻辑：围术期强化治疗的对象不应该是“看得见的肿瘤”，而应该是“看不见但算得出的微转移”。

总结

PROTEUS 是局限性前列腺癌围术期治疗的第一座里程碑：双主要终点阳性、次要终点方向一致、2109 例的规模，把“围术期 ADT+阿帕他胺”确立为高危局限性前列腺癌患者的一个正式选项。它也为下一代研究指明了方向：既然获益在 PSMA PET 定义的终点上更清晰（HR 0.72 vs 常规影像 0.84），那么用预测列线图把“隐匿微转移概率高”的人群在术前就挑出来，以 PSMA-MFS 为终点做富集设计，可能是复制PROTEUS成功的最优路径。

编委：朱耀教授

参考文献[1] Murphy DG, McKay RR, Vapiwala N, et al. PROTEUS pushes the paradigm. Eur Urol. 2026. doi:10.1016/j.eururo.2026.06.021.