TP53共突变是EGFR突变NSCLC中最常见的共突变类型，发生率约为50% ² 。此类患者接受EGFR-TKI单药治疗时疗效有限、疾病进展风险较高，是公认的独立预后不良因素。FLAURA2研究显示，相较于奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗可显著改善一线EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者的总生存期（OS，47.5个月 vs. 37.6个月，HR=0.77，P=0.02）³ ，且合并TP53人群呈现出一致的获益趋势（51.1个月 vs. 43.1个月，HR=0.71，95% CI：0.40-1.27）⁴ ，提示靶化联合方案可为该类人群带来获益信号。在此基础上，张力教授作为Leading PI发起的TOP研究，通过人群精准分层设计，为该领域提供了更高级别的循证证据。不同于以往将全部EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）患者纳入同一临床试验的设计，TOP作为一项前瞻性、随机对照III期研究，首次针对EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）合并TP53共突变人群单独设立试验，明确验证了奥希替尼联合化疗在一线治疗中的价值，填补了该细分人群的证据空白，为临床开展分子分层治疗提供了高级别循证依据。

TOP研究针对EGFR（Ex19del/L858R）-TP53共突变人群统一采用NGS检测明确分子状态，同时兼容中心实验室与各中心本地实验室双重判定模式，贴合国内真实检测现状，有效保障了研究数据的真实性与临床可推广性。结果显示，奥希替尼联合铂类-培美曲塞化疗相较奥希替尼单药可带来显著生存获益，中位PFS由15.6个月延长至34.0个月，延长时长超18个月，疾病进展或死亡风险显著降低56%（HR 0.44; P < 0.001），此外，联合治疗组与单药组的客观缓解率分别为82.9%和71.6%，中位缓解持续时间分别为32.7个月和15.3个月。期中OS数据虽未成熟，但联合组中位OS已达48.4个月，死亡风险降低43%，呈现远期生存获益趋势（HR=0.57，95% CI：0.38-0.88），且获益趋势不受突变亚型、脑转移状态、年龄、体能等影响 ¹ 。

安全性方面，奥希替尼联合化疗组的整体安全性谱与既往报道一致，未发现新的安全性信号，且奥希替尼本身因不良事件停药比例低。不良事件以化疗相关的血液学毒性为主，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为62.4%，整体可通过临床常规手段干预管理。此外，生活质量数据亦呈现明显的阶段性特征，联合治疗组仅在化疗诱导期出现总体健康状态评分波动、食欲减退、疲劳等轻度不适。但在后期的整体治疗中，两组患者呼吸困难、咳嗽、胸痛等肺癌特异性症状的控制水平基本一致，证实联合强化治疗仅带来阶段性生活质量影响 ¹ 。

值得一提的是，同期发表于JAMA的社论指出，TOP研究首次以高级别前瞻性 III 期数据证实，合并TP53共突变的EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者，在条件允许时应将联合方案作为一线治疗选择⁵。在FLAURA2为EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC一线治疗带来PFS和OS双重获益的基础上，TOP研究进一步把证据细分至预后不良亚群，为临床基于共突变状态开展差异化、分层化一线治疗提供了高级别循证依据。

当前真实世界落地的核心挑战在于精准分层检测普及不足，TP53共突变状态的缺失将导致预后不良患者无法被有效甄别。面对这一现实困境，临床可通过优化患者筛选策略，实现精准分层施治；同时规范初治患者的检测路径，对所有EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者常规行NGS多基因检测，明确EGFR突变亚型及TP53共突变状态。此外，标准化毒性管理是平衡疗效与安全性的关键，临床应区分诱导化疗期与维持治疗期的不良反应特点，针对性防控血液学毒性及短期躯体不适，并通过灵活调整化疗剂量与周期来保障靶向药物的持续给药，最终结合患者个体特征综合施治，在安全可控的前提下最大化强化治疗的临床获益。

在临床实践中，合并不良预后特征的EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者治疗获益有限，如何优化这部分患者的治疗策略是当前亟待解决的课题。真实世界数据显示，超过85%的EGFR突变患者合并至少一项预后不良因素，涵盖TP53共突变、L858R突变亚型、ctDNA阳性表达以及脑转移或肝转移等 ⁵ 。未来临床需通过整合多维度信息，对患者进行个体化风险评估，并据此匹配相应的治疗方案与强度，以实现精准风险分层指导下的差异化治疗。

与此同时，耐药后精准施治的规范化水平仍有待提升。疾病进展后应常规开展耐药机制检测，除关注常见继发突变外，临床还需重点关注MET扩增/过表达等旁路激活机制。此外，以EGFR-TKI为基础的联合治疗模式仍需持续探索，包括联合化疗、抗血管生成药物及ADC等，以期进一步改善患者的总体生存结局。针对具体联合方案的选择与序贯策略，亦有待更多高质量临床研究加以验证和优化。

赵艳秋 教授

• 河南省肿瘤医院

• 主任医师，二级教授

• 河南省肿瘤医院内科副主任

• 河南省肿瘤医院肺癌首席专家组成员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌专委会委员

• 河南省生命关怀协会肺癌专业委员会主委