阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，患者的认知、功能和行为异常逐渐增多，常出现精神病性症状、激越、抑郁等神经精神症状，临床负担沉重。即使针对疾病本身的靶向治疗（DTTs）正在尝试改变疾病进程，对症治疗（STTs）仍是改善AD患者生活质量不可或缺的手段。

一项9月1日发表于Nat Rev Neurol.（影响因子 31.2）的综述中，作者汇总了旨在改善AD患者认知、功能及神经精神症状的药物与非药物对症治疗的现有证据。以下简要介绍有关激越与攻击行为、精神病性症状、抑郁药物治疗的内容。

基于三项随机对照试验（RCT）的结果，布瑞哌唑于2023年在美国获批用于治疗AD相关激越。两项meta分析显示，其获益具有统计学意义，Cohen–Mansfield激越量表评分的平均差为3.1～5.6分，效应量为0.2；一项针对伴攻击行为的激越开展的RCT显示激越显著改善，效应量为0.3。

其他药物的meta分析显示，利培酮、奥氮平和阿立哌唑的Cohen’s d效应量均为0.2。然而，利培酮试验的回顾性合并分析发现，在激越较重、包括存在攻击行为的患者中，效应量也达到0.3。因此，布瑞哌唑部分研究报告的较大获益可能与纳入患者存在攻击行为或激越更严重有关。喹硫平则尚未显示出改善激越或精神病性症状的明确获益。

非典型抗精神病药的症状获益需与安全性风险一并考虑。此类药物与死亡风险升至原来的1.5倍、卒中风险升至原来的2～3倍相关，还涉及肺栓塞、跌倒和/或骨折、肺炎、尿路感染、代谢综合征、锥体外系症状及认知下降加速。与其他非典型抗精神病药相比，布瑞哌唑的总体安全性似乎较好，但死亡率仍在数值上高于安慰剂，因此同样附有相关安全性警示。

非典型抗精神病药治疗激越的获益能否持续超过12周，证据仍有限。现有结果提示，长期用药应限于疗效明确且既往停药后曾复发的患者，多数患者应避免长期使用。

除非典型抗精神病药之外，部分证据提示，胆碱酯酶抑制剂和美金刚可减少包括激越在内的神经精神症状的出现，但对急性期处理无效。一项在养老机构AD伴激越患者中开展的8周RCT显示，与常规治疗和照护相比，阶梯式镇痛治疗在Cohen–Mansfield激越量表评分上有显著的7分优势；停止干预后，激越恢复至治疗前水平。多数患者仅使用对乙酰氨基酚，耐受性良好。无明显疼痛者也可获益，可能反映出较重AD患者的轻中度疼痛不易识别。

CITAD试验显示，30 mg西酞普兰较安慰剂可显著减轻激越，效应量大于0.3，但对认知的不利影响和QT间期延长风险限制了其应用。后续试验未发现艾司西酞普兰优于安慰剂；曲唑酮、米氮平等具有镇静作用的抗抑郁药也尚未显示出明确获益。

右美沙芬相关治疗的试验结果不尽一致，总体证据提示可减轻激越。右美沙芬安非他酮已获FDA批准用于治疗AD相关激越，依据包括两项5周急性期治疗RCT，以及两项在治疗有效者中开展的复发预防RCT。两项复发预防研究均显示，复发显著减少，约为安慰剂组的1/3～1/4；两项急性期试验中，一项显示激越显著改善，另一项未显示优于安慰剂。截至原文撰写时，这些研究仅以摘要或新闻稿公布，仍需待同行评议的完整论文发表后进一步评估。其他在研治疗包括5-HT6受体作用药物masupirdine及靶向大麻素系统的化合物。

目前尚无药物正式获批用于AD精神病性症状的治疗。非典型抗精神病药虽被广泛使用，但显示显著获益的RCT很少。meta分析提示，其获益虽有统计学意义，效应量却小于0.2，低于通常认为具有临床意义的阈值，也未显示更广泛的获益。考虑到严重不良事件风险，且相关RCT均未直接评估生活质量，除非症状极为严重并造成明显痛苦，否则应避免使用；确需用药时，应谨慎处方并频繁复评。

研究提示，胆碱酯酶抑制剂可改善路易体痴呆患者的精神病性症状，伴视幻觉者的治疗反应往往更好。但在AD患者中，尚未显示出针对精神病性症状的特异性获益。

5-HT2A受体反向激动剂匹莫范色林已在美国获批用于帕金森病精神病性症状。帕金森病相关关键试验的二次分析及一项痴呆相关精神病性症状复发预防RCT，均提示帕金森病痴呆患者可获益。在一项针对AD精神病性症状的II期试验中，该药也显示出显著获益，效应量为0.3，症状较重者获益最明显。不过，III期复发预防试验虽显示痴呆相关精神病性症状总体人群的复发率显著降至原来的近1/3，二次分析却发现，获益最大的是突触核蛋白相关痴呆患者，AD亚组并未显著优于安慰剂。另一种靶向同一受体系统的化合物也在开展临床试验。

一项M1/M4受体激动剂呫诺美林的II期RCT显示，AD患者的精神病性症状（次要结局）较安慰剂显著改善，认知和总体评估指标也有改善，但耐受性较差。为减少外周不良反应而采用的呫诺美林曲司氯铵联合方案已获批用于精神分裂症，针对AD精神病性症状的试验仍在进行。耐受性更好的新型M1、M4受体药物及同时作用于两者的药物，也正进入临床试验。在一项以认知为治疗靶点的II期试验中，5-HT6受体调节剂masupirdine在精神病性症状这一次要结局上显示出积极结果。该药可间接调节胆碱能功能，目前也在开展AD精神病性症状治疗研究。

抗抑郁药治疗AD相关抑郁的证据并不一致。2018年一项Cochrane综述纳入10项研究、1,592名受试者，未发现抗抑郁药优于安慰剂的证据。同期一项纳入标准更严格的meta分析中，6项试验仅2项显示显著获益；总体结果在数值上倾向于抗抑郁药，但未达统计学显著性（OR＝1.95，95% CI：0.97～3.92）。较新的网状meta分析纳入14种抗抑郁药的25项试验，提示米氮平和舍曲林的获益幅度较小但有统计学意义，其他药物则未显示这一获益。现有结果仍需更严谨的研究验证，伏硫西汀等药物也值得继续研究。

西酞普兰、舍曲林等SSRIs是AD患者中研究最多的抗抑郁药，安全性问题明显少于非典型抗精神病药。但与安慰剂相比，SSRIs会显著增加跌倒，一些研究还提示其可能对认知产生不利影响；西酞普兰等个别药物可延长QT间期。1996年，一项在伴抑郁的AD患者中开展的大型试验显示，可逆性单胺氧化酶抑制剂吗氯贝胺较安慰剂具有显著获益，值得进一步验证。

目前，获批用于改善阿尔茨海默病（AD）患者认知和功能的对症治疗，包括多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏等胆碱酯酶抑制剂。此外，布瑞哌唑和右美沙芬/安非他酮已在美国获批用于治疗AD相关激越；利培酮则在欧洲获批用于治疗其他治疗无效的严重攻击行为。目前尚无获批用于AD精神病性症状的治疗，但匹莫范色林已在美国获批用于帕金森病精神病性症状，适用人群包括帕金森病痴呆患者。

总体而言，现有治疗选择仍十分有限，亟需通过研究探索和开发能够为患者带来切实获益的对症治疗。未来研究将主要围绕以下三个方向展开：

1. 优化现有获批对症治疗的应用。首要任务是明确胆碱酯酶抑制剂和美金刚在AD生物标志物阳性的轻度认知障碍患者中的最佳治疗定位。同时，还需进一步明确已获批的激越治疗在缓解具有临床意义的激越症状、预防复发方面的潜在作用。

2. 开发新型对症治疗，探索现有药物的新用途。研究应涵盖针对认知、功能和神经精神症状的新兴治疗。例如，耐受性更好的新一代毒蕈碱受体激动剂可针对上述三类关键症状发挥作用；5-HT2A受体拮抗剂则有望用于治疗AD精神病性症状。相关试验正在进行，其结果可能为未来5年内临床实践的调整提供依据。

3. 完善联合治疗策略，充分发挥联合治疗的潜力。可探索的方案包括：对症治疗与疾病靶向治疗联合，对症治疗与非药物干预联合，以及两种或多种具有独立或协同作用机制的对症治疗联合。胆碱酯酶抑制剂单药治疗的获益已达到中等效应量，因此，联合方案即使只在此基础上增加少量获益，也可能为患者带来显著的临床获益。

对症治疗仍是改善AD患者生活质量最直接的手段。随着疾病修饰策略不断发展，持续投入对症治疗的开发、评估和实施，仍是为患者及照护者带来有意义获益的关键。

综合现有证据，未来对症治疗研究应重点关注以下方面：

• 在经生物标志物确诊的早期患者中评估治疗效果；

  
  

• 系统评估接受新型疾病靶向治疗（DTTs）患者的症状结局；

  
  

• 根据作用机制开发联合治疗策略；

  
  

• 更早开展神经精神症状干预；

  
  

• 完善以患者为中心的结局指标；

  
  

• 采用数据驱动的方法优化治疗。

文献索引：Ballard C, Doherty P, Ismail Z, Corbett A, Cummings JL. Symptomatic treatment for Alzheimer disease: current evidence and future directions. Nat Rev Neurol. 2026 Sep 1. doi: 10.1038/s41582-026-01260-5. Epub ahead of print. PMID: 42680930.

点击「阅读原文」可查看及检索历史文章。