瞿介明教授团队：深耕免疫机制解析，探索呼吸疾病新药转化（上）｜ERS 2026华夏鸿音
2026年9月5日至9日，第36届欧洲呼吸学会（ERS）国际大会将在西班牙巴塞罗那盛大举行。为呼吸医学领域全球规模最大、最具影响力的年度学术盛会之一，本次ERS大会预计将吸引约20,000名来自世界各地的呼吸领域专家，涵盖临床医生、科研人员、护理人员及患者代表等，共同探讨呼吸医学的最新科学进展与临床实践。
本届大会上，上海交通大学医学院附属瑞金医院瞿介明教授团队共有9项研究成果入选，内容涵盖重症肺炎
免疫单细胞图谱、呼吸道病毒新型抑制剂、肺部细菌感染免疫抑制机制与外囊泡抗生物膜基础探索，同时包含多款人工智能呼吸诊疗工具的多中心验证和自体气道干细胞移植临床评价，因内容丰富，将分为上下两篇推送，此为上篇，聚焦于免疫基础机制和创新药物研发，邀您一同抢先阅览！
重症细菌性肺炎仍是成年人危重症及死亡的主要原因之一，但其免疫病理机制尚未完全阐明。本研究首次从单细胞层面系统描绘了重症细菌性肺炎的系统性免疫景观，重点比较了存活患者与非存活者之间的免疫学差异。
应用单细胞RNA测序（scRNA‑seq）及免疫组库分析（scBCR/TCR‑seq），对40例患者和32例健康对照者的外周血单个核细胞（PBMCs）进行了检测，并鉴定出可区分存活与非存活结局的免疫特征。
非存活患者呈现先天免疫与适应性免疫的进行性崩溃，具体表现为细胞间通讯紊乱、单核细胞成熟受阻、先天效应功能缺陷，以及B细胞和T细胞应答失调。值得注意的是，非存活患者中存在终末分化浆细胞的寡克隆扩增，同时伴有效应T细胞功能受损和调节性T细胞（Treg）免疫抑制活性的异常增强。
这些发现揭示了协同性免疫衰竭在疾病进展中的核心作用，并为改善临床预后提供了潜在的免疫调节干预靶点。
呼吸道合胞病毒（RSV）仍然是全球范围内严重下呼吸道感染的主要原因之一。然而，然而，由于病毒入侵机制复杂且具有组织特异性和趋向性，有效抗病毒药物的研发受到阻碍。
本研究采用从头设计、多级筛选及体内外验证相结合的方法。通过RFdiffusion生成靶向RSV-F HR1热点区域的肽骨架，ProteinMPNN优化氨基酸序列，AlphaFold3筛选高亲和力候选肽。先导骨架经固相肽合成后，通过PEG4连接子偶联C16棕榈酸和胆固醇进行双脂化修饰。在人呼吸道上皮类器官模型中评估结合亲和力、中和活性、病毒清除及上皮屏障完整性；在RSV感染BALB/c小鼠模型中评估药代动力学、病毒载量及肺组织病理学改变。
揭示了6个候选肽的序列表征与结构结合模式，疏水比为0.35–0.50，长度为10–19个氨基酸。SPR结合实验显示，在六条设计候选肽中，仅MP10表现出强效、浓度依赖性的靶蛋白结合活性（约30 RU），因此MP10被确认为唯一高亲和力先导骨架，用于后续双脂化修饰及功能评价。
整合从头设计与双脂化优化策略，鉴定出MP10为靶向RSV-F HR1的高亲和力先导结合肽，在类器官及体内模型中均表现出优异的抗病毒疗效、稳定性和治疗潜力。Mincle⁺ MDSC介导的免疫抑制驱动生命早期对肺炎链球菌的易感性
肺炎链球菌感染呈现明显的年龄依赖性模式，儿童不仅感染率更高，疾病严重程度也重于成人。然而，这种易感性增加的免疫学机制尚不完全清楚。本研究旨在探讨髓源性抑制细胞（MDSC）介导的免疫抑制是否参与了儿童对肺炎链球菌感染的易感性，并阐明其潜在的分子机制。
研究比较了儿童与成人MDSC的丰度及免疫抑制活性，并通过过继转移实验评估MDSC对肺炎链球菌感染的影响。进一步检测了多种临床常见肺炎链球菌血清型荚膜多糖（CPS）对MDSC功能的影响。
儿童体内呈现显著的免疫抑制性MDSC扩增，过继转移这些细胞可加重肺炎链球菌感染。多种肺炎链球菌血清型的荚膜多糖均可增强MDSC活性，其中CPS-19F的作用尤为显著。机制上，CPS-19F通过Mincle依赖性信号通路促进Mincle⁺ MDSC的扩增及其免疫抑制活性。基因敲除Mincle可减弱MDSC介导的免疫抑制，并改善肺炎链球菌感染。
本研究发现MDSC介导的免疫抑制是儿童对肺炎链球菌易感性增高的重要机制之一，并提示CPS-Mincle-Syk信号通路可作为儿童及重症肺炎链球菌病的潜在治疗靶点。
S100A4在铜绿假单胞菌肺部感染中增强MDSCs免疫抑制功能的作用机制
铜绿假单胞菌（PA）是医院获得性肺炎的主要病原体之一，以其强效的抗生素耐药性和高死亡率而著称。髓系来源抑制细胞（MDSCs）是一类免疫抑制性细胞，在感染和炎症环境中显著扩增，可能在严重肺炎相关的免疫失衡中发挥重要作用。既往研究提示MDSCs的存活和免疫抑制功能可能受S100A4调控，但MDSCs及S100A4在PA肺部感染中的具体作用尚不清楚。
采用RNA测序、蛋白质印迹法和免疫组化分析S100A4的表达；通过单细胞测序和免疫荧光明确肺组织中S100A4的主要亚细胞定位；采用流式细胞术检测MDSCs的聚集情况；通过T细胞增殖实验评估MDSCs的免疫抑制功能；通过基因手段、中和抗体或抑制剂在体外和体内抑制S100A4；采用实时荧光定量PCR检测肺组织和MDSCs中免疫抑制基因的表达；采用蛋白质印迹法检测RAGE表达及下游NF-κB信号通路的激活情况。
1.在肺组织中，MDSCs表达并分泌S100A4；3.S100A4通过RAGE信号通路增强MDSCs的免疫抑制功能；4.抑制S100A4可通过削弱MDSCs的免疫抑制功能改善PA肺部感染的预后。
S100A4在PA肺部感染中发挥重要作用，抑制S100A4是治疗铜绿假单胞菌肺部感染的一个有前景的靶点。
间充质基质细胞来源的细胞外囊泡通过谷胱甘肽代谢抑制耐药性PA肺炎中的生物膜形成
PA是肺炎的主要致病菌之一，其严重的抗生素耐药性和有限的治疗选择给临床带来了巨大挑战。间充质基质细胞来源的细胞外囊泡（MSC-EVs）代表了一种有前景的非抗生素治疗策略。
从肺炎患者痰液中分离30株PA临床分离株。通过体外微孔板和体内Alcian蓝染色评估MSC-EVs对生物膜形成的影响，同时采用共聚焦显微镜直接检测生物膜完整性。使用DiR标记的MSC-EVs研究经雾化途径在体内给药后MSC-EVs的生物分布情况，并进行代谢组学分析以表征PA暴露后宿主巨噬细胞中MSC-EVs引起的代谢变化。
MSC-EVs给药后，PA生物膜的厚度显著降低，细胞外基质多糖成分减少，表明MSC-EVs具有较强的抗菌活性。雾化后的生物分布分析显示MSC-EVs主要定位于肺部的肺泡巨噬细胞内。观察到肺泡巨噬细胞对MSC-EVs的内化，表明在体内吸入后，肺泡巨噬细胞成为MSC-EVs的作用靶细胞。此外，实验结果表明，MSC-EVs通过PA暴露后激活巨噬细胞中的谷胱甘肽代谢通路，发挥抗菌和抗炎作用。
MSC-EVs对肺炎中PA生物被膜形成具有强效抑制作用，凸显了基于MSC-EVs的非抗生素疗法的潜力。
上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科主任医师
二级教授，博士及博士后合作导师
美国微生物科学院院士
瑞金医院学术委员会主任与终身教授
第十一届中华医学会呼吸病学分会 主任委员
中国医师协会呼吸医师分会 候任会长
第二届中国临床实践指南联盟（GUIDANCE） 主席
全国麻醉和呼吸设备标准化技术委员会 主任委员
上海市医师协会呼吸内科医师分会 会长
上海市医学会呼吸病学专科分会 第十届主任委员
上海交通大学医学院呼吸病研究所 所长
上海市呼吸传染病应急防控与诊治重点实验室主任
中华结核与呼吸杂志 总编 、中华内科学杂志 副总编 、Science Bulletin 副主编
作为负责人承担国家自然科学基金项目9项（其中重点项目2项，专项1项） 、牵头承担科技创新2030——四大慢病重大课题 、科技部国家重点研发项目 1项 、科技部应急项目 1项等十余项课题
以第一完成人获上海市科学技术进步奖一等奖 、上海医学科技奖一等奖等7项奖项，获亚太医学生物免疫学会“2024年度亚太临床医学奖”
以通讯作者/第一作者（含共同）在Cell 、 Lancet、Lancet RM、BMJ 、Cell Research、Nature Communications等国际权威杂志发表SCI论文156篇，累计影响因子1200余分
1.Li Y, et al. A Single-Cell Atlas of the Systemic Immune Landscape in Severe Bacterial Pneumonia. ERS 2026, PA1047.2.Zhao W, et al. De Novo Design of Next-Generation Entry Inhibitors Against Respiratory Syncytial Virus. ERS 2026, PA5477.3.Song W, et al. Early-life susceptibility to Streptococcus pneumoniae is driven by Mincle+ MDSC-mediated immune suppression. ERS 2026, PA4701.4.Lyu Y, et al. Mechanism of S100A4 on enhancing the immune-suppressive function of MDSCs in Pseudomonas aeruginosa lung infection. ERS 2026, PA5076.5.Shi M, et al. Mesenchymal Stromal Cell-Derived Extracellular Vesicles Inhibit Biofilm Formation in Drug-Resistant Pseudomonas aeruginosa Pneumonia via Glutathione Metabolism. ERS 2026, PA5078.
本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。
