肝胆肿瘤治疗的范式演进：深度解析新药物与新靶点的突破
前言
原发性肝癌
包含多种亚型，其中肝细胞癌（HCC）约占80%，肝内胆管癌（iCCA）约占15%，其余5%为罕见的组织学类型1。在过去十年中，肝胆肿瘤的系统治疗取得了突破性进展，在晚期HCC的一线治疗中，PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂已成为一线标准治疗策略，延长了患者的总生存（OS）获益。尽管如此，肝胆肿瘤的总体预后依然严峻，五年生存率普遍低于20%2,3，改善患者长期预后的需求依然迫切。为了突破现有的治疗瓶颈，临床研究正朝着两个核心方向演进，其一是研发新型免疫疗法，如探索新型靶点或开发双特异性抗体；其二则是针对β-catenin、KRAS等既往被认为“不可成药”的靶点开发新型靶向药物。近期，Journal of Hepatology发表的综述基于最新的临床研究进展，深度解析了肝胆肿瘤治疗范式的变革4。医脉通将文章整理如下，以期为临床医生提供前瞻性的科研与诊疗参考。
新型免疫疗法
1. 靶向TIGIT和TIM-3等其他免疫检查点
除CTLA-4和PD-1外，免疫细胞上还表达多种免疫检查点，其同样参与T细胞耗竭等免疫耐受效应，这为针对这些靶点的抑制剂的进一步应用提供了理论依据。这其中，TIGIT和TIM-3已经取得了多项进展。
Ib/II期MORPHEUS-Liver研究显示，抗TIGIT单抗Tiragolumab联合PD-L1单抗和贝伐珠单抗表现出43%的客观缓解率（ORR），对照组则为11%。然而，近期公布的III期IMbrave152研究结果显示，该三联疗法未能改善无进展生存期（PFS）和OS。另一款抗TIGIT药物Ociperlimab在II期研究中报告的ORR为35.5%。
在针对晚期HCC的一线治疗研究中，抗TIM-3药物Cobolimab联合Dostarlimab显示出46%的ORR，包括1例完全缓解（CR）。
2. 细胞因子靶向治疗
作为免疫应答的调节中介，细胞因子可通过调节肿瘤微环境影响抗肿瘤疗效。在HCC领域，白细胞介素-27（IL-27）和生长分化因子15（GDF-15）是值得关注的研究方向。
Casdozokitug（CHS-388）是一种靶向IL-27的单抗，II期研究显示，其联合PD-L1单抗及贝伐珠单抗的ORR达37.9%，中位OS达19.9个月。
GDF-15与HCC的血管生成、转移及恶病质相关，高血清水平预示预后不良。I/IIa期试验初步数据显示，对于20例经治晚期HCC患者，GDF-15单抗Visugromab联合PD-1单抗可实现3例部分缓解（PR）和1例CR。
3. 细胞疗法
包括NK细胞、T细胞受体（TCR）修饰的T细胞和CAR-T细胞在内的细胞疗法已经在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了成功，近期的研究表明，细胞疗法在肝胆恶性肿瘤的治疗中同样展现出良好前景。
GPC3是HCC极富前景的治疗靶点，在超过70%的HCC中均有表达。多项GPC3 CAR-T研究正在进行中，其中表达IL-15的GPC3 CAR-T在12例患者中实现了33%的ORR和66%的疾病控制率（DCR）。此外，装甲型CAR-T C-CAR031的早期研究显示ORR可达50%，肿瘤缩小中位数为44%。
AFP是另一备受关注的细胞疗法靶点，针对AFP/HLA-A2复合物的TCR-T疗法在20例HCC患者的研究中显示出良好的耐受性，且有2例获得客观缓解。
此外，对于胆道系统肿瘤（BTC），CLDN18.2的相关进展同样令人振奋。CLDN18.2表达于90%的肝外胆管癌（hCCA）和43%的iCCA中，一项研究显示，CLDN18.2 CAR-T治疗消化系统肿瘤的ORR达48.6%，其中包括2例胆道癌患者和1例胆囊癌患者。
新型靶向治疗
1. 抗体偶联药物（ADCs）
ADCs可以将细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞，在提高疗效的同时减少了对健康组织的损伤。在实体瘤患者中，靶向HER2的ADC研究最为广泛。
约10%的BTC患者存在HER2扩增或突变，尤其是在胆囊癌和hCCA癌患者中。由于BTC是除尿路上皮癌外Nectin-4扩增率最高的肿瘤，因此该靶点的临床应用前景同样可观。维恩妥尤单抗等相关ADC药物在BTC中的应用正在积极推进中。
2. “不可成药”靶点的新策略
除已投入临床应用的靶点以外，肝胆肿瘤领域还存在部分始终难以推动进入临床的治疗靶点，即“不可成药”靶点，主要包括β-catenin、PPARα和KRAS等。
Wnt-β-catenin通路的异常激活存在于约30%的HCC中，FOG-001一种竞争性抑制剂，可破坏β-catenin与Wnt通路下游分子T细胞因子之间的相互作用，从而有效抑制信号传导，且已在异种移植模型中得到证实。目前针对该药物的I/II期临床试验正在进行中。
随机II期研究显示，PPARα拮抗剂Amezalpat（TPST-1120）联合PD-L1单抗及贝伐珠单抗治疗一线HCC，中位OS可达21个月，对照组则为13个月。
KRAS是肿瘤发生发展的重要参与者，在多种肿瘤中存在表达。数据显示，约20-30%的BTC患者存在KRAS突变。随着KRAS抑制剂在非小细胞肺癌和结直肠癌等癌种中的成功，BTC领域也开始了探索。研究显示，KRAS G12C抑制剂Adagrasib在12例BTC患者中实现了41.7%的ORR。
3. 已知靶点的深度开发
HDAC8在维持T细胞排除型肿瘤中起关键作用，选择性I级HDAC抑制剂Zabadinostat（CXD101）联合PD-1单抗治疗经治HCC，DCR达到55%，中位OS为8.16个月。
此外，约30%的HCC过表达FGF-19。Irpagratinib在FGF-19扩增的患者中表现出24.1%的ORR，联合免疫单抗抗是其未来重要的应用方向。
罕见原发性肝癌的治疗
尽管仅占原发性肝癌总数的5%，但近年来，除HCC和CCA以外的罕见原发性肝癌的诊疗被日益看重，其中包括混合型HCC-CCA（cHCC-CCA）、肉瘤样HCC（s-HCC）及纤维板层癌等。由于缺乏标准推荐，目前的治疗方案多基于小规模队列或借鉴常见肝癌的经验。
对于cHCC-CCA，此类肿瘤具有HCC和CCA的共同遗传特征。研究表明，免疫高水平亚群可能从免疫治疗中获益。s-HCC仅占HCC的不到1%，极具侵袭性。其组织学特征是PD-L1高表达和免疫细胞大量浸润，提示免疫治疗具有潜在效力。纤维板层癌的特征为DNAJB1-PRKCA融合。虽然发病机制明确，但目前尚无指导特异性靶向治疗的临床靶点。
小结
总而言之，肝胆肿瘤的治疗正在经历一场范式革命，预计在不久的将来，肝胆肿瘤的治疗选择将日益增多。其作用机制可能涵盖免疫介导的肿瘤杀伤以及既往认为无法成药的靶点。从精准打击分子靶点到重塑免疫杀伤机制，一系列创新疗法有望在未来十年内彻底改变临床实践，为患者提供更多生存希望。
参考文献
1. Rumgay H, Ferlay J, de Martel C, Georges D, Ibrahim AS, Zheng R, et al. Global, regional and national burden of primary liver cancer by subtype. Eur J Cancer 2022;161:108- 118.
2. Tran S, Zou B, Kam L, Lee K, Huang DQ, Henry L, et al. Updates in Characteristics and Survival Rates of Hepatocellular Carcinoma in a Nationwide Cohort of Real-World US Patients, 2003-2021. J Hepatocell Carcinoma 2023;10:2147-2158.
3. Izquierdo-Sanchez L, Lamarca A, La Casta A, Buettner S, Utpatel K, Klumpen HJ, et al. Cholangiocarcinoma landscape in Europe: Diagnostic, prognostic and therapeutic insights from the ENSCCA Registry. J Hepatol 2022;76:1109-1121.
4. Chan S L, Lamarca A, Hsu C, et al. New targets and new drugs for hepatobiliary cancers[J]. Journal of Hepatology, 2025.
审批编号：CN-190732
有效期至：2027-08-18
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撰写：Babel
审核：Babel
排版：Aurora
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