李为民教授团队：聚焦慢阻肺病新药研发与肺癌生物标志物及耐药机制｜ERS 2026华夏鸿音
2026年9月5日至9日，第36届欧洲呼吸学会（ERS）国际大会将在西班牙巴塞罗那盛大举行。为呼吸医学领域全球规模最大、最具影响力的年度学术盛会之一，本次ERS大会预计将吸引约20,000名来自世界各地的呼吸领域专家，涵盖临床医生、科研人员、护理人员及患者代表等，共同探讨呼吸医学的最新科学进展与临床实践。本届大会上，四川大学华西医院李为民教授团队共有26项研究成果入选，代表性成果聚焦慢阻肺病新药研发与肺癌生物标志物及耐药机制，从创新吸入药物临床评价、肺癌预后生物标志物挖掘、肿瘤微环境介导靶向耐药机制等角度，进一步为慢性阻塞性肺疾病
（COPD，简称慢阻肺病）新药研发、肺腺癌预后评估以及克服非小细胞肺癌靶向治疗耐药提供新的理论依据与实践方向，本文特精选部分研究，以飨读者。
创新性双重PDE3与PDE4抑制剂HRS-9821吸入混悬液在健康受试者中的安全性、耐受性及药代动力学研究
HRS-9821是一种新型吸入用磷酸二酯酶（PDE）3和PDE4双重抑制剂，可协同发挥直接支气管舒张和抗炎作用。本项首次人体研究旨在评估HRS-9821在健康受试者中的安全性、耐受性和药代动力学特征。
开展一项随机、双盲、安慰剂对照的I期临床试验，评价健康受试者经雾化吸入HRS-9821混悬液后的安全性、耐受性和药代动力学特征。单次给药剂量递增部分包括原制剂的5个剂量队列（0.75、1.5、3、6和12 mg）以及新制剂的2个剂量队列（1.5和6 mg）。每个剂量队列纳入10名受试者，按7:3随机接受单次吸入HRS-9821混悬液或安慰剂。
研究共纳入70名健康受试者。HRS-9821显示出良好的安全性和耐受性，未发生中度、重度或致死性治疗期间出现的不良事件（TEAE），亦无受试者因TEAE退出研究。原制剂在0.75-12 mg剂量范围内单次给药后，最大血药浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）的增幅略高于剂量比例。新制剂1.5 mg和6 mg队列的剂量归一化Cmax和AUC总体一致。与原制剂相比，新制剂给药后的Cmax和0至t时刻药时曲线下面积（AUC0-t）更高，Cmax约提高6-9倍，AUC0-t约提高2倍。
HRS-9821具有良好的安全性和药代动力学特征，支持其在慢阻肺病患者中的进一步开发。
一种新型双重PDE3/4抑制剂，吸入用HRS-9821混悬液的安全性与有效性：一项在慢阻肺病患者中开展的随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围研究
HRS-9821是一种新型吸入用PDE3和PDE4双重抑制剂，旨在同时发挥支气管舒张和抗炎作用。本项首次人体研究旨在评价HRS-9821混悬液在慢阻肺病患者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性。
在支气管舒张剂后第一秒用力呼气容积（FEV1）占预计值百分比不低于40%的慢阻肺病患者中，开展一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、多次给药剂量递增的I期研究。每个剂量队列纳入12例患者，采用9∶3比例随机分配，接受吸入用HRS-9821混悬液多次递增剂量给药或安慰剂治疗，治疗12天。主要终点为安全性和耐受性评估；次要终点包括药代动力学，以及FEV1较基线的变化。
共36例患者完成随机分组。HRS-9821混悬液显示出良好的安全性。在所研究剂量范围内，Cmax和AUC的增加基本与剂量成比例。第12天给药后峰值FEV1较基线的平均增幅在3个HRS-9821治疗组为476.0-508.0 mL，安慰剂组为214.0 mL。此外，多次给药后，两个较高剂量组的晨间谷值FEV1达到具有临床意义的改善。
具有临床意义的支气管舒张效应和良好的安全性特征，支持将HRS-9821作为一种治疗慢阻肺病的潜在双机制药物进一步进行临床开发。磷酸化HOXB9作为肺腺癌快速进展与预后的潜在生物标志物：一项基于体积倍增时间的研究
探讨磷酸化HOXB9（p-HOXB9）在评估肺腺癌（LUAD）进展和预后中的潜在价值。
纳入61例LUAD患者的104份肿瘤样本，依据计算机断层扫描（CT）测得的体积倍增时间（VDT）将患者分为快速进展组和惰性进展组。采用HOXB9磷酸化特异性抗体进行免疫组织化学检测，以评估p-HOXB9表达，并开展相关性分析。
快速进展组的p-HOXB9表达显著升高（P<0.05）。p-HOXB9高表达与不良预后密切相关，并且是LUAD的独立预后因素；p-HOXB9表达与年龄、性别或肿瘤大小均未见显著相关。
p-HOXB9可能成为评估LUAD快速进展及预测预后的潜在特异性生物标志物。肿瘤内定植微生物通过代谢直接参与非小细胞肺癌对EGFR-TKI靶向治疗的耐药机制
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）可使EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者显著获益，但获得性耐药不可避免。本研究探讨肿瘤内定植微生物群是否可通过直接生物转化药物驱动吉非替尼耐药。
采用全长16S rRNA测序和荧光原位杂交（FISH）分析168份临床样本。通过细菌预孵育及PC9/A549细胞实验检验因果作用，随后使用经细菌处理的吉非替尼开展PC9异种移植瘤实验。在体外和体内采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）分析吉非替尼消耗及其代谢物；通过细菌RNA测序和在大肠杆菌中的异源表达鉴定候选酶。
耐药肿瘤中蕈状芽孢杆菌和维罗纳假单胞菌富集，并经FISH证实。细菌暴露减弱了吉非替尼的抗增殖作用，并恢复EGFR信号传导。在异种移植瘤模型中，与单用吉非替尼相比，经细菌处理的吉非替尼对肿瘤的抑制作用降低（P值分别为0.038、0.087、0.0013和0.013）。LC-MS/MS显示吉非替尼随时间逐渐减少，并检出特异性代谢物；功能研究提示麦芽糖乙酰转移酶参与这一过程。
肿瘤内定植的蕈状芽孢杆菌和维罗纳假单胞菌可通过代谢使吉非替尼失活，从而促成EGFR-TKI耐药。靶向这些细菌或其相关酶，可能有助于恢复药物敏感性，并为预测性生物标志物的开发提供信息。1.L. Yang, et al. Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of innovative, dual PDE3 and PDE4 inhibitor HRS-9821 suspension for inhalation in healthy participants. ERS Congress 2026. PA381.2. L. Yang, et al. Safety and Efficacy of inhaled HRS-9821 suspension, a novel dual PDE3/4 Inhibitor: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Dose-Ranging Study in COPD Patients. ERS Congress 2026. PA393.3. P. Tang, et al. Phosphorylated HOXB9 as a Potential Biomarker for Rapid Progression and Prognosis in Lung Adenocarcinoma: A Study Based on Volume Doubling Time. ERS Congress 2026. PA5478.4. J. Zhang, et al. Intratumoral Resident Microbes Directly Participate in Resistance to EGFR-TKIs Targeted Drug Therapy through Metabolism in NSCLC. ERS Congress 2026. PA6194.
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