瑞赟说｜瑞评｜国产双抗 IO 出海 —— 依沃西单抗 + EV HARMONi-GU1是否可以改变尿路上皮癌治疗格局？
HARMONi-GU1 真正检验的，并不是依沃西单抗
（ivonescimab）能否进入尿路上皮癌的临床治疗管线，而是在维恩妥尤单抗（enfortumab vedotin，EV）保持不变的条件下，PD-1×VEGF 双抗能否替代帕博利珠单抗（pembrolizumab），成为 ADC 联合方案中的免疫治疗组件。
EV-302/KEYNOTE-A39 已经改变了晚期尿路上皮癌的一线治疗格局。EV+帕博利珠单抗相较铂类化疗显著改善 PFS 和 OS，长期随访中生存获益持续存在，一线中位 OS 已超过 30 个月。对后续新方案而言，这意味着仅以化疗作为对照，已经很难真正回答“能否替代现有标准”这一临床问题。
2026 年 8 月 5 日，Summit 宣布启动 HARMONi-GU1：EV+依沃西单抗头对头比较 EV+帕博利珠单抗，用于既往未接受晚期系统治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（locally advanced or metastatic urothelial carcinoma，la/mUC）。[1]
从设计上看，HARMONi-GU1 更接近一次“组件替换”研究。两组均保留 EV，主要差异集中在免疫治疗部分。如果 EV+依沃西单抗最终取得优效，首先需要重新评估的，是帕博利珠单抗作为 EV 联合免疫组件的地位，而不是 EV 本身的一线位置。
HARMONi-GU1 的设计已经直接指向“标准替代”这一问题，但目前尚无 EV+依沃西单抗在 UC 中公开的疗效和安全性结果，因此还不能认为治疗格局已经发生变化。
这项研究也不是“国产药与进口药”的简单比较。真正的问题是，在 EV 已经构成强效治疗底盘之后，PD-1×VEGF 双抗相较传统 PD-1 单抗，能否进一步带来具有临床意义的生存获益。
即使 PFS 阳性，也不足以单独完成标准替代。OS、毒性代价、EV 实际暴露、生活质量、全球人群的一致性以及方案的可实施性，都需要纳入最终判断。
从全球开发路径看，依沃西单抗已经从海外早期验证，进入以现行标准治疗（standard of care，SOC）为活性对照的后期随机验证阶段。
一、HARMONi-GU1 回答的是什么临床问题？
公开资料显示，HARMONi-GU1 是一项全球、多区域、随机Ⅱ/Ⅲ期研究，计划纳入既往未接受晚期系统治疗的 la/mUC 患者，比较 EV+依沃西单抗与 EV+帕博利珠单抗。Ⅱ期用于确定推荐Ⅲ期剂量，Ⅲ期以 PFS 和 OS 作为主要评价维度，Ⅲ期部分预计约 800 例。[1]
两组使用相同的 EV 作为ADC治疗基座，使组间差异更多集中在免疫治疗组件本身。相比以化疗作为对照，这样的设计更贴近当前临床决策。它要回答的已经不是新方案“有没有效”，而是在现有强效 ADC+IO 基础上，PD-1×VEGF 双抗是否还能增加具有临床意义的获益。
两组均使用 EV；公开资料尚未披露随机比例、具体剂量、PFS/OS 的统计层级、影像评估方式及主要分层因素。
设计要素 | 目前已知 | 对结果解释的意义 |
研究阶段 | 整合式Ⅱ/Ⅲ期 | 在 EV+依沃西单抗尚缺少成熟联用剂量的情况下，先完成剂量优化，再进入Ⅲ期比较。 |
研究人群 | 一线 la/mUC | 直接进入最可能影响临床实践的一线人群，而不是以后线单臂研究先获取疗效信号。 |
SOC对照 | EV+帕博利珠单抗 | 以现行一线标准作为对照，结果更容易直接对应临床决策，但对疗效幅度和安全性的要求也更高。 |
共同ADC | 两组均使用 EV | 组间主要变量集中在免疫治疗部分，同时需要比较两组 EV 的实际暴露和相对剂量强度。 |
主要评价 | PFS 与 OS | PFS 与 OS 将决定最终疗效解释；二者是否为双主要终点、α 如何分配，目前尚未披露。 |
全球多区域 | 计划全球开展 | 可以检验既往区域研究中的疗效信号，能否在不同地区和患者构成中得到复制。 |
目前尚未公开的内容包括随机比例、盲法与独立盲态中心审评（BICR）、剂量水平及推荐Ⅲ期剂量（RP3D）决策规则、PD-L1/肝转移/铂适用性等分层因素、既往围手术期免疫治疗的允许条件、后续治疗与交叉用药规则，以及患者报告结局和转化研究方案。现阶段能够确认的，应限于已经披露的方案内容；其他部分仍是后续需要重点核对的设计要素。
HARMONi-GU1 的核心，是在相同 ADC 上比较两种不同的免疫治疗联合方案。
二、EV+帕博利珠单抗已经建立了怎样的标准治疗基线？
EV-302/KEYNOTE-A39 共纳入 886 例患者。初次分析中，EV+帕博利珠单抗相较铂类+吉西他滨将中位 PFS 从 6.3 个月延长至 12.5 个月（HR 0.45），中位 OS 从 16.1 个月延长至 31.5 个月（HR 0.47）；ORR 为 67.7%，CR 为 29.1%。[2][4]
在 2026 年 ASCO 公布的 42.8 个月随访中，EV+帕博利珠单抗的中位 OS 更新至 33.6 个月，对照组为 15.9 个月；42 个月 OS 率分别为 44.0% 与 24.6%，且未出现新的安全性信号。[3]
HARMONi-GU1 要回答的不是 EV+依沃西单抗是否具有抗肿瘤活性，而是在这一基线上，能否进一步增加具有临床意义的获益。
这组数据意味着，后续头对头研究面对的是一个疗效基线已经很高的对照组。EV+帕博利珠单抗的 ORR 已接近 70%，单纯进一步提高缓解率，能够带来的临床增量可能有限。EV+依沃西单抗更需要在缓解持续时间、继发耐药、长期生存，或者肝转移等预后不良亚组中显示稳定且可重复的差异。
PFS 也不能脱离 OS、生活质量和毒性单独解读。如果最终只是 PFS 达到统计学显著，而 OS 未显示优势，或者绝对获益有限、同时新增毒性明显，那么要全面替代一个已经具有成熟长期生存数据的方案，证据仍然不够。
三、支持依沃西单抗进入标准治疗头对头研究的“底气”来自哪里？
依沃西单抗是一种四价、Fc 工程化的 PD-1×VEGF 双特异性抗体。其分子设计旨在同时解除 PD-1 介导的免疫抑制并中和 VEGF，通过协同结合提高双通路阻断效率。临床前研究支持这一分子设计及其协同生物学效应，但所谓“肿瘤微环境选择性”，目前首先仍属于药理学层面的机制假说，不能直接外推为已经得到临床验证的疗效或安全性优势。[5]
真正支持依沃西单抗进入III期随机验证的，也不只是机制上的合理性，而是已经积累起来的随机Ⅲ期临床证据。
但现有支持证据主要来自 NSCLC。全球 HARMONi 的 OS 结果也提示，区域研究中的疗效信号能否跨地区复制，仍然需要独立验证。
HARMONi-2：
直接对照帕博利珠单抗的PFS优效证据
在中国 PD-L1 阳性晚期 NSCLC 一线研究中，依沃西单抗相较帕博利珠单抗将中位 PFS 从 5.8 个月延长至 11.1 个月，HR 为 0.51；但≥3级治疗相关不良事件分别为 29% 与 16%，论文分析时 OS 尚不成熟。[6]
这项随机研究支持依沃西单抗在该人群中相较帕博利珠单抗取得 PFS 优势；长期生存获益以及整体风险获益平衡，仍需结合成熟 OS 结果判断。
HARMONi-6：
与HARMONi-GU1设计逻辑较接近的参照
HARMONi-6 在一线鳞状 NSCLC 中比较依沃西单抗+化疗与替雷利珠单抗+相同化疗骨架，中位 OS 为 27.9 个月与 23.7 个月，HR 0.66。[7]
这项研究与 HARMONi-GU1 有一个相似之处：两组沿用相同的共同治疗底盘，主要变量落在免疫治疗组件，并观察到 OS 优势。
与此同时，≥3级治疗相关不良事件分别为 69% 与 59%，≥3级出血约为 3% 与 1%。因此，双通路阻断带来的疗效增量，必须与新增的血管相关毒性放在一起评估。
全球HARMONi：
PFS可复制，并不意味着OS必然达到优效
在多区域 EGFR 突变 NSCLC 研究中，依沃西单抗+化疗将 PFS 从 4.4 个月延长至 6.8 个月，HR 0.52；OS 为 16.8 个月与 14.0 个月，HR 0.79，95%CI 0.62–1.01。严重治疗相关不良事件为 28% 与 15%。[9]
这组结果说明，区域研究中的强疗效信号不能直接外推为全球人群中的 OS 优效。地域构成、后续治疗、疾病生物学和安全性管理，都可能影响最终的生存结果。
此外，HARMONi-A 报告了 OS 优势；HARMONi-GI1 也已由公司宣布在一线胆道癌中达到 OS、PFS 和 ORR 终点。[8][10] 需要明确区分证据层级：HARMONi-GI1 目前仍属于顶线公告，完整 HR、绝对获益、亚组结果和安全性数据尚未公开。
四、机制基础成立，为何临床结果仍然不确定？
从生物学机制看，这一组合有明确的临床验证依据。VEGF 除参与血管生成外，也与免疫抑制微环境相关；同时阻断 PD-1 与 VEGF，理论上可能影响 T 细胞功能、免疫细胞浸润和肿瘤灌注。EV 通过 Nectin-4 靶向递送 MMAE，并可在临床前模型中诱导免疫原性细胞死亡，为 ADC 与免疫检查点抑制剂联合提供了机制基础。[14]
这些证据可以解释为什么值得开展临床研究，但不能替代 UC 人群中的随机结局数据。
EV-103 Cohort K 中，EV+帕博利珠单抗组报告的 ORR 为 64.5%，EV 单药组为 45.2%。[15] 这一结果为 EV 与免疫检查点抑制剂联合提供了临床信号，但不应被解读为针对两组疗效的正式优效性结论。
UC 既往抗血管生成研究中已经出现过阴性结果，也有 PFS 获益未能转化为 OS 获益的情况。因此，HARMONi-GU1 最终仍需要用生存、毒性和治疗暴露数据回答问题。
UC 既往抗血管生成研究也提供了必须正视的反面参照。LEAP-011 中，帕博利珠单抗+仑伐替尼并未改善 PFS 或 OS：中位 PFS 4.5 个月与 4.0 个月，HR 0.90；中位 OS 11.8 个月与 12.9 个月，HR 1.14；3–5级治疗相关不良事件则由 27% 增至 51%。[11]
CALGB 90601 中，吉西他滨/顺铂+贝伐珠单抗未改善 OS；RANGE 中，雷莫芦单抗+多西他赛虽改善 PFS，但未形成 OS 优效。[12][13]
当然，这些方案与依沃西单抗并不等价。VEGFR TKI、独立抗 VEGF 抗体和单分子 PD-1×VEGF 双抗具有不同的药理学特征，因此既往阴性研究不能直接否定 HARMONi-GU1。它们至少限定了判断的边界：增加 VEGF 轴阻断并不必然转化为 OS 获益，任何疗效增量也都有可能被额外毒性部分抵消。
Pfizer 已启动 Symbiotic-GU-06 Ⅰb/Ⅱ期研究，评估另一款 PD-1×VEGF 双抗 PF-08634404 单药或联合 EV 治疗晚期 UC。[16] 由此看，PD-1×VEGF 双抗+EV 已经成为一个明确的研发方向；HARMONi-GU1 则把这一策略进一步推进到全球随机Ⅱ/Ⅲ期头对头验证。
五、疗效增量与毒性代价需要权衡
EV+帕博利珠单抗已经具有较高的 ORR 和 CR。对 HARMONi-GU1 来说，短期缓解率很难单独决定临床价值，真正需要观察的是，在维持 EV 治疗暴露和整体可耐受性的前提下，能否进一步延长生存。
EV 的主要管理难点包括皮肤反应、周围神经病变、高血糖、眼部毒性和肺炎/间质性肺病；PD-1 阻断带来免疫相关不良事件；VEGF 通路抑制则需要关注高血压、蛋白尿、出血、血栓及伤口愈合问题。[2][4]
毒性轴 | 主要关注点 | HARMONi-GU1 应重点披露 |
EV 相关 | 皮疹 | EV 减量、延迟和停药率；相对剂量强度及累积暴露 |
VEGF 相关 | 高血压、蛋白尿、出血、血栓、伤口愈合 | |
免疫相关 | 肺、肝、肠道、内分泌及皮肤事件 | 激素使用、永久停药、再挑战及长期后遗症 |
组合交互 | 毒性叠加可能降低 EV 暴露 | 各成分停药原因、首次剂量调整时间及患者报告症状 |
UC 患者中还常见活动性肿瘤相关血尿、尿路梗阻和尿流改道、肾功能受损、抗凝治疗以及围手术期安排等临床情境，这些因素都可能增加 VEGF 相关毒性的管理复杂度。由此来看，Ⅱ期剂量探索并非单纯的程序性步骤，而是直接关系到Ⅲ期能否在保留疗效强度的同时维持可接受的安全性。
六、什么结果才足以改变 UC 一线标准？
疗效幅度、安全性、全球一致性、生活质量和可实施性，需要放在同一套风险获益框架中评估。
情景 A｜OS 与 PFS 均实现具有临床意义的优效 若安全性和生活质量至少不明显劣化，且获益在不同地区和主要亚组中保持一致，EV+依沃西单抗才具备替代现行全球一线标准的证据基础。
情景 B｜PFS 阳性，OS 中性 可能提示疾病控制更快或更持久，也可能在特定高危亚组中体现价值，但通常不足以全面替代一个已经具有长期 OS 优势的成熟方案。
情景 C｜疗效接近，可及性更优 只有在方案预设并满足非劣效假设，同时价格、支付或供应优势明确时，才可能形成区域性替代；目前公开信息并未显示该研究采用非劣效设计。
情景 D｜疗效增量有限或毒性增加 如果 OS 无优势，同时出血、蛋白尿、停药或 EV 剂量损失明显，项目将难以支持标准替代，也会降低同类机制继续在 UC 中开发的吸引力。
真正能够推动标准替代的结果，不是证明“EV+依沃西单抗也有效”，甚至不只是 PFS 达到统计学显著，而是在全球患者中，以可接受的新增毒性换取明确而持久的 OS 优势。只有达到这一证据层级，才有充分理由讨论对现有一线标准的实质性替代。
七、若头对头成功，治疗线数真正改变在哪里？
需要先明确一点：HARMONi-GU1 并不检验 EV 是否应该后移。两组均在一线使用 EV，因此即使 EV+依沃西单抗获胜，EV 仍然是一线治疗底盘；真正发生变化的，是与 EV 联用的免疫治疗组件。
随之而来的问题，是一线进展后的序贯治疗。患者在一线已经暴露于 Nectin-4 ADC、PD-1 通路和 VEGF 通路，后线可以调用的机制进一步减少。既往未使用铂类者的含铂化疗、FGFR2/3 改变患者的 FGFR 靶向治疗、HER2 分层、新 ADC/新机制药物及临床试验的重要性都会提高。[4]
这也意味着，未来解释一线研究时，不能只看到首次进展以前。后续治疗构成、PFS2、治疗序列和跨线安全性，都会影响对全病程净获益的判断。缺少这些信息，即使一线 PFS 改善，也很难判断患者在整个治疗周期中的总获益是否同步增加。
八、从分子出海到全球开发：HARMONi-GU1 检验的是什么？
依沃西单抗的全球化路径，并不是传统意义上的单一海外申报。2022 年，Summit 获得其在美国、加拿大、欧洲和日本等市场的开发与商业化权利，交易包括 5 亿美元首付款、最高 45 亿美元潜在里程碑，总潜在价值 50 亿美元，并包含低双位数销售分成；此后授权区域进一步扩展至拉丁美洲、中东和非洲。[20][21][22]
入组质量、剂量优化、安全性管理、监管沟通，以及后续支付与供应能力，都会影响项目能否最终转化为临床可及的治疗方案。
从产业开发角度，我更关注三个层面。
资产层面，中国原创双抗已经进入以全球一线 SOC 为活性对照的后期随机研究。评价标准也随之发生变化：问题不再是“海外能不能看到疗效信号”，而是能否在现有标准之上形成可注册、可替代的增量价值。
开发能力则决定这些信号能否真正完成全球转化。依沃西单抗在中国研究中形成的疗效信号，需要在全球多区域的患者构成、不同后续治疗环境、中心执行质量和监管体系中重新验证。跨区域复制本身就是全球开发能力的一部分，而不是注册前附带完成的一项技术工作。
平台价值要等更高层级的证据来定义。若 HARMONi-GU1 成功，其意义可能超出 UC 单一适应证：PD-1×VEGF 双抗能否成为 ADC 联合治疗中的另一类免疫骨架，将获得更直接的临床支持。如果研究未达到预期，也需要进一步区分 UC 生物学、EV 搭档选择、剂量与毒性管理以及全球复制等不同原因，而不能简单归因于“双抗机制失败”。
对医疗投资者而言，真正有信息量的并不是试验启动本身，而是后续连续出现的证据：Ⅱ期能否选出兼顾暴露与安全性的剂量；Ⅲ期 PFS/OS 的统计层级如何设计；EV 相对剂量强度能否保留；区域和关键亚组结果是否一致；监管路径是否明确；以及价格、支付和供应能否支持临床落地。
瑞评结语
HARMONi-GU1 的启动，已经把依沃西单抗推进到以全球一线 SOC 为活性对照的后期随机验证阶段。但截至目前，它还没有改变 UC 的临床治疗格局。
真正值得持续跟踪的，是这项研究所面对的临床问题本身：以 EV 作为共同治疗底盘，在全球随机研究中直接比较 PD-1×VEGF 双抗与帕博利珠单抗。相比“国产双抗进入膀胱癌”这样的标签，这个问题更能决定依沃西单抗在 UC 中最终能够走到什么位置。
肺癌中的既往结果、分子机制和授权交易，都不能替代 UC 患者中的直接证据。最终决定这一方案能否进入并改变一线实践的，是 PFS 和 OS 的临床获益幅度、EV 暴露能否保留、血管相关和免疫相关毒性是否可控、全球结果能否复制，以及方案能否真正被患者获得。
HARMONi-GU1 已经改变了 UC 一线研发竞争的比较方式；只有全球患者的 OS、毒性、生活质量和治疗可实施性共同给出肯定答案，它才可能真正改变 UC 一线治疗。
「瑞赟说」系列学术播客
由上海交通大学附属仁济医院张瑞赟教授发起，为泌尿肿瘤领域中青年一线专家打造一个“双向碰撞、深度共研”的学术与临床社区，以临床问题驱动科学探索，用深刻对话重塑诊疗认知。在这里，没有单向的知识灌输，只有学术伙伴间畅所欲言：
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节目主理人
[ 张瑞赟 ] .
留法医学博士
仁济医院-泌尿国家药理基地-副主任
仁济医院泌尿科-膀胱肿瘤临床医疗组-组长
仁济医院国家药物临床试验机构-药物评审与质控专家
上海市科委青年科技-“启明星”
上海市卫健委-“医苑新星”
主持国家自然基金、教育部、上海市科委等科研基金项目
中国抗癌协会中西整合膀胱癌专委会-全国委员
亚洲机器人全膀胱根治协作组ARARC-Committee Member、通讯编委
国际膀胱癌协作-IBCN International Member
BJUI中文版编委会-学术秘书
BMC Urology、Oncology Letters、BMC Cancer、World Journal of Urology、Oncology and Transitional Medicine 等杂志审稿人
学术播客-“RuiyunTALK瑞赟说”-主理人
首届“探届达人”全国中青年泌尿外科医师病例大赛-全国总冠军
首届“荣昌杯”全国尿路上皮癌病例演讲比赛-全国总冠军
2025全球生命健康科技概念验证大赛-金奖
主要参考资料
[1] Summit Therapeutics. HARMONi-GU1 global Phase II/III announcement, August 5, 2026.
[2] US FDA. FDA approves enfortumab vedotin-ejfv with pembrolizumab for locally advanced or metastatic urothelial cancer, December 15, 2023.
[3] Powles T, et al. EV-302 3.5-year follow-up. J Clin Oncol. 2026;44(suppl 16):4507.
[4] European Association of Urology. Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer: Metastatic Disease.
[5] Zhong T, et al. Design of a fragment crystallizable-engineered tetravalent bispecific antibody targeting PD-1 and VEGF with cooperative biological effects. iScience. 2025;28:111722.
[6] Xiong A, et al. Ivonescimab versus pembrolizumab for PD-L1-positive NSCLC (HARMONi-2). Lancet. 2025.
[7] Lu S, et al. Ivonescimab plus chemotherapy versus tislelizumab plus chemotherapy: HARMONi-6 interim OS analysis. Lancet. 2026.
[8] Fang W, et al. Bispecific antibody ivonescimab added to chemotherapy in EGFR-variant NSCLC: HARMONi-A OS analysis. JAMA. 2026.
[9] Le X, et al. Global HARMONi. Lancet Oncol. 2026;27:1094-1109.
[10] Akeso. HARMONi-GI1 positive topline announcement, August 2026.
[11] Matsubara N, et al. Pembrolizumab with or without lenvatinib as first-line therapy for advanced urothelial carcinoma (LEAP-011). Eur Urol. 2024;85:229-238.
[12] Rosenberg JE, et al. Gemcitabine/cisplatin with or without bevacizumab in advanced urothelial carcinoma: CALGB 90601. J Clin Oncol. 2021.
[13] Petrylak DP, et al. Ramucirumab plus docetaxel in advanced urothelial carcinoma (RANGE), overall survival analysis. Lancet Oncol. 2020.
[14] Olson D, et al. Enfortumab vedotin induces immunogenic cell death. J Immunother Cancer. 2022;10(Suppl 2).
[15]O’Donnell PH, et al. Enfortumab vedotin with or without pembrolizumab in cisplatin-ineligible la/mUC: EV-103 Cohort K. J Clin Oncol. 2023.
[16] ClinicalTrials.gov. NCT07421700, Symbiotic-GU-06: PF-08634404 alone or with EV in la/mUC.
[17] Pfizer Oncology Development. PF-08634404 (SSGJ-707), PD-1×VEGF bispecific antibody.
[18] ClinicalTrials.gov. NCT06957561, disitamab vedotin combined with ivonescimab in cisplatin-ineligible MIBC.
[19] US FDA. Pembrolizumab with enfortumab vedotin for cisplatin-ineligible muscle-invasive bladder cancer, November 21, 2025.
[20] Summit Therapeutics / SEC. Akeso–Summit ivonescimab collaboration and license agreement announcement, December 2022.
[21] Summit Therapeutics / SEC. Royalty and milestone terms, 2023.
[22] Summit Therapeutics. Form 10-Q for quarter ended June 30, 2026: licensed territories and decision rights.
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撰写：RuiyunTALK · 瑞赟说 栏目组
校对：张瑞赟
审核：张瑞赟
执行：Roberta
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