对于HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者，临床上对于“内脏危象”的认识正在逐渐趋于一致。内脏危象并不单纯意味着患者出现了肝、肺等内脏转移，更重要的是疾病进展迅速，并进一步造成重要脏器功能受损。

目前国际上对于内脏危象的具体标准尚未完全统一。以肝脏为例，如果患者存在弥漫性肝转移，同时出现转氨酶明显升高、胆红素升高，并伴有腹水或因肝脏、腹膜转移导致的腹痛等表现，通常提示已经出现明显的肝功能受累。肺脏转移患者如果因癌性淋巴管炎出现呼吸困难、血氧下降，同样属于需要高度警惕的情况。此外，经骨髓穿刺证实骨髓转移，并伴随血红蛋白持续下降，也提示骨髓功能已经受到影响。因此，临床判断内脏危象时，也需要从单纯的“有没有内脏转移”，进一步转向“是否已经影响脏器功能”。

过去，对于肿瘤负荷较高、疾病侵袭性较强的患者，尤其是出现内脏受累时，化疗往往是临床优先考虑的治疗方式。但随着CDK4/6抑制剂相关循证证据不断积累，其应用人群已经逐渐从常规一线、二线治疗向肿瘤负荷较高甚至部分内脏危象患者拓展。

既往哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利联合内分泌治疗的研究均取得了阳性结果，提示即使存在较高肿瘤负荷，部分患者仍然能够从CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗中获益。

近期DARVIN研究则进一步探索了中国内脏危象患者应用达尔西利联合内分泌治疗的疗效。结果显示，该方案PFS接近11.2个月，并在一定程度上延长了治疗失败时间和持续缓解时间，为患者应用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗提供了新的循证依据。

对于临床中的内脏危象患者，不能仅根据“存在内脏危象”这一标签决定治疗方案，还需要进一步判断疾病进展速度和肿瘤负荷。

如果患者疾病进展相对缓慢，脏器功能尚可维持，可以考虑CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗；而对于疾病进展特别迅速、肿瘤负荷较高，并且已经出现重要脏器功能快速恶化的患者，则需要更加重视治疗的起效速度，可以考虑化疗等治疗方式。对于HER2低表达患者，也可以结合具体情况考虑更早应用T-DXd。

随着HER2低表达、HER2超低表达等概念进入临床研究，HER2表达状态的临床意义正在被进一步重新认识。DESTINY-Breast04研究的公布，使得HER2低表达患者的治疗价值得到进一步明确，对于既往接受内分泌治疗并发生耐药、同时既往接受过化疗的HER2低表达乳腺癌患者，T-DXd能够带来明确的临床获益，这也让HER2低表达从过去单纯的病理学描述，逐渐成为具有实际治疗意义的分层指标。

随后DESTINY-Breast06研究又将这一探索延伸至HER2超低表达人群，打破了HER2“阴性”不可靶向的传统认知，为HR+/HER2超低表达晚期乳腺癌患者提供了新的有效治疗选择。过去笼统归入HER2阴性的患者，也正在进一步被划分为HER2 0、HER2低表达以及HER2超低表达等不同人群。

随着HER2表达谱不断细化，患者在内分泌治疗耐药后的治疗决策，也需要更加精准地结合HER2表达状态进行判断。对于HER2 0表达患者，目前更多仍以化疗为主；而对于HER2低表达及HER2超低表达患者，则需要进一步结合疾病进展速度和肿瘤负荷进行综合评估。

对于肿瘤负荷较高、疾病进展迅速的患者，在内分泌治疗耐药后，可以考虑更早应用ADC药物T-DXd，使患者尽快获得疾病控制。尤其是在疾病进展较快的情况下，治疗目标不仅是选择有效的药物，也需要关注药物起效速度以及对疾病进展的控制能力。

而对于肿瘤负荷相对较小、疾病进展并不迅速的患者，治疗策略则可以有所不同。DESTINY-Breast04研究中，也观察到了这部分患者应用化疗后进一步接受T-DXd治疗的可能性。因此，对于疾病进展相对缓慢的HR阳性/HER2低表达或超低表达患者，可以结合患者既往治疗情况，先选择化疗，并在后续疾病进展后序贯T-DXd。

从HER2 0到HER2低表达、HER2超低表达，并不只是增加了HER2表达状态的分类，更重要的是为既往HER2阴性患者的后线治疗提供了新的分层依据。未来，随着更多循证医学证据的积累，HER2表达状态有望与疾病进展特征等临床因素共同构成更加精准的治疗分层体系，为内分泌耐药后的治疗决策提供更多依据。