朱煜教授指出，晚期肾癌的一线治疗格局已然落定——免疫联合靶向或双免联合是绝对的主流。近年来，CheckMate 214研究、KEYNOTE-426研究以及CLEAR等重磅研究均已步入长生存随访期。

尤为值得关注的是，2026年7月刚刚发表的文章更新了双免治疗长达9.3年（108个月）的长生存随访数据：在550例患者中，约30.5%（近177例）的患者跨越了9年生存大关。朱教授坦言：“这是非常了不起的成就，短期内很难有新药能打破这一天花板。”

然而，亮眼数据的背后，仍藏着亟待破解的难题——剩下近70%的患者在尚未到达这一时间节点时便已出现耐药。由此引出了一个核心临床问题：一线靶免或双免治疗失败之后，二线治疗该如何选择？

面对一线靶免或双免治疗失败后的临床困境，最先尝试的破局思路便是 "免疫再挑战"。遗憾的是，理想与现实之间仍存在明显落差：TiNivo-2 研究与CONTACT-03研究均未能证实免疫再挑战能带来显著获益。

朱煜教授分析了背后的机制原因：在免疫治疗过程中，肿瘤微环境会出现大量新的免疫细胞，这些细胞可能丢失原有的免疫检查点分子表达，转而表达髓系检查点分子等。机制越是复杂，恰恰说明这一领域尚未被真正攻克。

尽管免疫再挑战整体结果不尽如人意，但研究也提示了潜在获益人群。在三级淋巴结构（TLS）高表达的患者中，肿瘤内聚集了更多的淋巴细胞与免疫攻击性细胞，这类患者在靶免治疗失败后，仍可尝试换用另一种靶免方案。而对于不具备这一特征的多数患者，免疫再挑战往往以失败告终。

既然免疫再挑战走不通，二线治疗又该何去何从？此前并无大样本Ⅲ期临床研究给出明确答案，仅有一些小型回顾性研究提供线索。

GUARDIANS研究是一项多中心、回顾性、真实世界研究，结果显示，在双免一线治疗进展后，卡博替尼在后线治疗中展现出压倒性的生存优势，由此奠定了卡博替尼在免疫治疗后线单药方案中的标杆地位。随后，联合方案开始向其发起挑战，依维莫司联合仑伐替尼方案对比卡博替尼单药，取得了15.7个月对比10.2个月的无进展生存期（PFS）获益。

2026年公布的LITESPARK-011研究则带来了更为革命性的突破。该研究入组患者并对比卡博替尼，探索了一种"转机制"的全新方案。以往的靶向药物作用于缺氧诱导因子（HIF）下游的靶点（如VEGFR2、PDGFR、c-KIT等），有点像"霰弹枪"——每个靶点都能打趴下，但不足以致命。而VHL信号通路的下游，是HIF-1α与HIF-2α结合后激活一系列下游靶基因。既然打"儿子们"打不死，为什么不直接打"爸爸"（HIF-2α）呢？

这一思路早在基础研究阶段便已被提出，但成药之路充满挑战。HIF-2α作为核心分子，被抑制后会产生严重副作用，包括严重低氧血症等——早期动物实验中，不少小鼠在用药后很快便无法耐受。因此，成药必须在副作用与疗效之间取得精妙平衡。

直到近年来，以贝组替凡（HIF-2α抑制剂）为代表的新药终于实现了这一突破。此前公布的LITESPARK-005已证实，贝组替凡单药在免疫治疗后线即产生了不错的疗效；而LITESPARK-011研究进一步表明，贝组替凡联合仑伐替尼对比卡博替尼单药，取得了阶段性胜利，其疗效显著优于卡博替尼单药。

朱煜教授指出，贝组替凡联合仑伐替尼方案有望成为改变未来免疫联合靶向或双免治疗失败后二线选择的重点方案。未来，随着更长随访数据的揭晓，这一方案能为患者带来多长时间的疾病控制、又能在多大程度上转化为生存获益，将逐步得到清晰回答，值得密切关注。