更全面地了解调控细胞分裂的蛋白质作用机制，有助于研究者开发针对某些癌症的治疗方法。2026年8月12日，全球自然科学三大旗舰期刊之首、英国《自然》正刊在线发表澳大利亚、法国、美国学者的研究报告，首次揭示抑癌蛋白质Rb对乳腺癌的新作用：促进雌激素受体靶基因表达，这解释了为什么抑制细胞分裂的药物可以增强雌激素受体信号传导，反而促进乳腺癌的生长，影响癌细胞对治疗的反应。2026年9月7日，意大利普拉托医院学者对该研究发表新闻观点：乳腺癌细胞周期把关者的秘密生活。

癌细胞的显著特征之一是有丝分裂繁殖周期失控，因此研究者致力于开发抑制细胞周期的药物。2015年，细胞周期抑制剂哌柏西利获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗激素受体阳性但是不表达HER2蛋白质的乳腺癌，即HR阳性HER2阴性乳腺癌。这类乳腺癌受雌激素等激素驱动，大约占全部乳腺癌病例的70%，且多为晚期，癌细胞已转移至身体其他部位。哌柏西利抑制细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6，这两种蛋白质与细胞周期蛋白D和细胞周期蛋白E结合时，是细胞周期进程的关键调控因子。随后，临床试验阳性结果使其他CDK4/6抑制剂还获批用于治疗HR阳性HER2阴性早期乳腺癌。

CDK4/6抑制剂联合针对雌激素受体的内分泌治疗时，对HR阳性HER2阴性乳腺癌患者疗效最佳。不过，迄今为止，该联合治疗增强疗效的分子机制尚不明确。

细胞周期分为4期：DNA合成前期G1、DNA合成期S、DNA合成后期G2、有丝分裂中期M。此外，G1期细胞还可进入休息期G0。细胞周期进程的核心调控因子Rb控制着另一个关键调控因子——转录因子E2F的活性，从而驱动细胞从G1期进入S期所需基因的表达。当E2F与低磷酸化Rb结合时，该能力受到阻碍。

随着细胞周期的推进，CDK4和CDK6可磷酸化Rb，降低其抑制E2F的能力，从而促进E2F驱动基因的表达。对于HR阳性HER2阴性乳腺癌，雌激素受体引起细胞周期蛋白D1的表达，并建立正反馈环路，维持细胞周期蛋白D1和CDK4/6的活性以及Rb的磷酸化，这使该通路成为细胞增殖的关键驱动因素，也是此类乳腺癌的有效治疗靶点。下图说明为什么内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂比单用其中任一治疗都能更有效阻止乳腺癌细胞周期进程，这通过影响细胞周期蛋白D1、Rb、E2F和增强子驱动的基因表达实现。

乳腺癌联合治疗的分子机制：a，在细胞周期中，雌激素激活雌激素受体，导致受体构象发生变化，使其能够与DNA序列（包括启动子区域）结合。这可促进基因表达，例如编码细胞周期蛋白D1的基因，该蛋白质可调控细胞周期进程。细胞周期蛋白D1与CDK4或CDK6形成复合物，后者将磷酸基加到Rb上。如果Rb连接许多磷酸基，就无法再与E2F结合并抑制其活性，从而使E2F能够驱动细胞周期所需基因的表达。b，HR阳性HER2阴性乳腺癌患者通常接受CDK4和CDK6抑制剂的治疗，这可以抑制E2F引起的基因表达，并有助于阻止癌细胞增殖。不过，该研究报告这种治疗可导致Rb磷酸基含量极低或完全缺失，从而无法与其他DNA位点（增强子）结合，而增强子是Rb的另一种功能。在启动子处，雌激素受体和KDM5A蛋白质共同作用，驱动某些基因（例如编码细胞周期蛋白D1的基因）表达，有助于细胞周期进程。c，与单用CDK4/6抑制剂或单用降低雌激素信号传导的药物（内分泌治疗）相比，联合这两种治疗方法能更有效地阻断细胞周期基因的表达。

虽然Rb主要被认为是细胞周期阻滞剂，但是一些研究表明，其功能远不止于此：低磷酸化Rb可以与多种转录因子蛋白质相互作用，在基因组许多区域与DNA结合。与这种对Rb生物学的更广泛认识相一致，该研究揭示Rb对HR阳性HER2阴性乳腺癌此前未知的功能：CDK4/6被抑制时，低磷酸化Rb可以与雌激素受体相互作用，并增强该受体调控的基因表达。

该研究利用蛋白质与DNA相互作用高分辨率图谱绘制方法发现Rb这一令人惊讶的功能，与传统的染色质免疫沉淀测序相比，可更准确地检测Rb。该研究报告称，CDK4/6被抑制后，低磷酸化Rb不仅抑制位于基因序列起始端附近启动子区域的E2F活性，而且还可在基因组中重新分布并结合至其他区域，包括对基因调控有重要影响的增强子。这些与Rb结合的非启动子区域通过形成DNA三维环状结构，与雌激素受体引起表达的基因启动子相互作用，从而使这些基因在CDK4/6被抑制后仍能表达。

该研究证实，在这些条件下，Rb位于雌激素受体和可抑制雌激素受体活性的组蛋白去甲基化酶KDM5A旁边，Rb通过阻断KDM5A对该调控网络的功能，促进雌激素引起的基因表达。低磷酸化Rb与CDK4/6抑制剂作用下雌激素受体调控基因表达增强的关联得到临床观察证实。事实上，针对接受哌柏西利短期治疗且未接受内分泌治疗患者的临床试验结果表明，与未接受治疗患者相比，Rb磷酸化水平降低，雌激素受体调控基因表达增加。

重要的是，该研究发现发现，CDK4/6抑制后诱导雌激素受体引起的基因表达包括促进细胞增殖的基因，例如编码细胞周期蛋白D1的CCND1。虽然CDK4/6抑制可阻止Rb磷酸化并通过E2F引起的基因表达途径阻断细胞周期进程，但是同时也可诱导Rb相关反应，从而促进受雌激素受体调控的细胞周期基因表达。

因此，显然需要联合内分泌治疗抵消这种新发现的Rb功能，并恢复CDK4/6抑制剂对E2F和雌激素受体信号传导通路的完全抑制。

这些结果最终揭示CDK4/6抑制剂联合雌激素受体靶向药物疗效增强的分子机制，现在需要进一步了解Rb通过增强雌激素受体引起的基因表达而促进的增殖状态是否癌细胞逃避CDK4/6抑制剂并最终获得治疗耐药的机制。

对于晚期乳腺癌患者而言，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗产生耐药难以避免，这可导致疾病进展，并需要用毒性通常更大的治疗方法。对于HR阳性HER2阴性乳腺癌，Rb表达缺失以及雌激素受体表达降低或缺失已被证实为CDK4/6抑制剂耐药的机制。不过，对于仍然表达Rb和雌激素受体的HR阳性HER2阴性乳腺癌，该研究描述的Rb相关机制可能有助于维持细胞增殖，即使CDK4/6被抑制，从而促进对CDK4/6抑制剂产生耐药。

综上所述，该研究结果引发人们对CDK4/6抑制剂诱导雌激素受体转录活性分子机制的疑问。其中的关键问题是，靶向该机制是否可能成为预防或克服HR阳性HER2阴性乳腺癌（同时表达雌激素受体和Rb）对CDK4/6抑制剂耐药的策略，该领域的进展有望为发现此类疾病更有效的治疗策略铺平道路。

参考文献：Cristina Guarducci, Luca Malorni. The secret life of a cell-cycle gatekeeper of breast cancer. Nature. 2026 Sep 7. 

来源：SIBCS