精神障碍的遗传风险通常涉及数千个常见变异，每个变异的效应较小，主要以相加方式累积。多基因评分（PGS）对这些常见风险变异进行汇总，以反映个体的多基因易感性。部分患者还携带罕见变异，包括拷贝数变异和罕见编码变异。

不同预防阶段对应不同问题：一级预防旨在防止起病，二级预防通过早期识别阻止或逆转疾病进展，三级预防侧重减少残疾、并发症和复发。一级预防又分为面向全人群的普遍性预防、面向高风险群体的选择性预防，以及依据个体特征开展的指征性预防，如针对已有亚临床症状者实施干预。精神科缺少标记疾病起点的生物学指标，指征性一级预防与二级预防的界线并不总是清晰。

2026年8月26日，JAMA Psychiatry在线发表一篇关于基因组检测与精神科预防的专题论述。作者指出，多基因评分、罕见变异检测与药物基因组学各有不同用途，其获益与风险随目标人群和疾病阶段而变化。以下简要介绍作者的核心观点。

★ 普遍性一级预防：绝对风险与潜在伤害

罕见变异的外显率和临床表现差异较大。以22q11.2缺失为例，它仅见于约0.5%～1%的精神分裂症病例，且约75%的携带者不会发展为精神分裂症。目前，对于尚无症状的罕见变异携带者，缺少能够预防或减轻未来精神症状的循证干预，筛查后的心理困扰和病耻感也需纳入考量。

PGS在一般人群中的绝对风险区分同样有限。在丹麦iPSYCH登记病例队列研究中，按相关疾病的PGS分组，最低与最高五分位组中，因抑郁症接受专科诊疗的风险分别为3%和8%；孤独症谱系障碍为1.6%和2.3%，精神分裂症为1.4%和3.3%。纳入罕见拷贝数变异后，预测有所改善，但最高风险组至35岁时获得相关诊断的绝对风险仍仅约5%～10%。

风险告知还可能产生负面影响。实验研究发现，获知自身抑郁遗传风险升高，会增加个体对既往抑郁症状的回忆，并降低其自我感知的应对能力；后续临床影响尚缺少前瞻性数据。现有证据也未明确显示，预防干预的效果会因遗传背景而异。因此，普遍性筛查目前缺乏净临床获益的支持。

★ 选择性一级预防：家族高风险与罕见变异携带者

部分人群的精神障碍风险较高，但PGS分层后的绝对风险差异仍可能较小。例如，美国百万退伍军人项目的欧洲遗传祖源参与者中，精神分裂症PGS最低与最高十分位组的风险分别为0.9%和4.0%。

严重精神障碍患者的子女发病风险较高，约55%会发生某种精神障碍。基因组检测可能在家族史之外进一步细化个体风险估计。作者认为，这些家庭往往已意识到家族风险，并为自身或子代的患病可能性感到担忧，因此告知遗传风险所带来的额外心理伤害可能相对较小。低于预期的风险结果可能缓解担忧；高于预期的结果则可能帮助澄清风险、讨论后续安排。然而，这些潜在获益仍需临床试验确认。

罕见变异携带者是另一类潜在对象。例如，在22q11.2缺失携带者中，较高的精神分裂症PGS与更高的精神病发生可能性相关。不过，其预测价值和净获益尚不足以支持常规应用。

★ 指征性一级预防：诊断尚未稳定的早期阶段

患者进入精神卫生服务后，可能经历数年、多次诊断变更，才形成相对稳定的诊断。这一「诊断不确定期」可能为基因组检测提供应用机会。

对于合并智力障碍，或存在极早起病、认知损害、神经系统症状、形态异常或先天畸形等情况的部分患者，检测罕见的大效应变异可能帮助明确遗传学诊断，进而为精神及躯体共病监测、治疗选择和家族风险评估提供信息。

PGS也可能在患病先验概率较高的人群中发挥更大作用。精神病临床高风险人群的精神分裂症风险约为25%，高于一般人群约1%的患病率，PGS可能有助于对这类人群进一步分层。但如果高风险人群的纳入标准本身已与较高多基因易感性相关，组内剩余差异可能不足以有效分层。不同定义的高风险人群，需要分别验证PGS的增益。

药物基因组学已有较明确的应用方向，但临床获益幅度有限。CYP2D6、CYP2C19等药物代谢酶的遗传变异可影响血药浓度，不同代谢表型组的药物暴露差异可达数倍。然而，药物暴露差异所对应的症状改善或缓解获益较小，且并不一致。抑郁症meta分析显示，相较常规治疗，药物基因组学指导治疗的缓解比值比（OR）约为1.4，提示获益虽有限，但仍具有临床意义。

特定场景下，与严重药物不良反应相关的变异检测具有更直接的用途，如卡马西平处方前的人类白细胞抗原（HLA）基因分型。治疗反应仍受多种非遗传因素影响，基因检测对临床结局差异的解释比例有限。

罕见变异检测在疾病后期仍可能提供诊断信息。一项针对「严重极难治性精神分裂症」的研究发现，高达48.2%的受试者在精神分裂症相关基因中携带有害错义变异或功能丧失变异。然而，这一检出比例来自特殊的患者样本，不能推广至全部精神分裂症患者。以难治性为线索开展诊断性遗传检测的策略，尚未经大型前瞻性研究评估。

明确分子诊断可能帮助判断预后和病程、安排综合征相关的躯体筛查、调整治疗，并减少长期反复求诊带来的困扰。它还可能帮助患者及家属理解疾病，减轻病耻感、改善治疗依从性，并帮助其获得家庭支持组织或政府援助。对于有生育计划的家庭，识别罕见遗传疾病可为家族再发风险咨询提供依据，也可能帮助患者参与相关临床试验。

精神障碍PGS对病程和疗效的预测仍较弱。既有研究报告PGS与抗抑郁药反应、锂盐疗效、氯氮平使用和难治性存在一定关联，但关联较弱，PGS对结局差异的解释比例也较小。将PGS加入首发精神病或双相障碍预测模型，并未实质改善多项临床结局的预测表现。现有PGS主要基于病例对照数据构建，主要反映疾病易感性，可能难以充分反映病程变化和治疗结局。

躯体疾病相关PGS则是另一条研究方向。对英国两项横断面观察研究的分析发现，躯体疾病多基因易感性与严重精神障碍患者的躯体共病相关，提示心血管疾病、肥胖等相关PGS可能用于共病风险分层，但其临床用途仍待验证。

部分人群的遗传检测已被纳入临床推荐。原文指出，多国指南推荐孤独症谱系障碍患者接受遗传检测；一些专家意见及国家级治疗建议也支持对符合相关条件的智力障碍儿童和成人开展检测。作者认为，现阶段应优先在检测结果最可能影响临床管理的人群中开展诊断性罕见变异检测，并提高相关服务的可及性。

然而，实际检测仍不充分。SPARK研究纳入的21,532名孤独症谱系障碍参与者中，仅6.8%报告接受过染色体微阵列检测，1%接受过全外显子组测序。罕见神经精神遗传疾病的平均诊断延迟超过7年，在适宜人群中扩大检测可能有助于缩短这一延迟。

PGS还存在预测稳定性和跨遗传祖源适用性问题。现有全基因组关联研究以欧洲祖源样本为主，不同人群的变异频率和遗传结构差异会影响评分校准。将个体PGS准确对应到人群风险层级，需要充分了解其遗传祖源，并有适用的祖源特异性参考数据，而这些条件目前并非在所有国家都具备。非欧洲祖源参考数据不足，也增加了罕见变异解释的难度。全基因组测序还可能发现意义未明变异，增加解释和沟通负担。

作者指出，常见变异与罕见变异信息应相互整合，并结合临床史、环境暴露和社会因素评估其临床意义。扩大检测应用也需要相应的实验室和遗传咨询服务能力，并将结果解释纳入规范的诊疗流程。患者及家属参与实施方案的制定，有助于使服务符合其实际需求并建立信任。

遗传风险沟通应澄清一种常见误解：遗传因素无法改变，并不意味着必然发病。作者建议，将讨论重点放在患者能够影响的因素上，包括避免大麻使用等已知风险因素、保持健康生活方式和坚持治疗。

作者介绍了Austin提出的mental jar model，将其作为开展此类风险沟通的一种循证框架。相关研究报告，采用这一框架的精神科遗传咨询可增强患者的自我掌控感、减轻内化病耻感，并伴随精神症状随时间推移而改善。

基因组检测在精神科预防中的用途取决于检测类型、目标人群和疾病阶段。现阶段较有潜力的方向包括早期诊疗中的罕见变异识别、特定场景的用药安全及共病风险评估。对适宜患者开展检测，还需要配套的结果解释、遗传咨询及后续照护。PGS指导的风险分层能否进一步改善临床结局，并避免额外伤害，仍需前瞻性试验检验。

精神科医生需要了解的精神疾病遗传学知识：2025年更新 | 文献述评

2025-12-04

文献索引：Musliner KL, Schulte EC, Breen G, et al. Potential for Genomics to Help Guide Preventive Strategies in Psychiatry. JAMA Psychiatry. 2026 Aug 26. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2026.2583. Epub ahead of print. PMID: 42646907.