朱俊：阿哌沙班与华法林在房颤治疗中的比较
来源：中国医学论坛报
2011.09.22
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2011年8月28日在欧洲心脏病大会上公布了ARISTOTLE的结果，同时其完整结果也在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）在线发表。该项试验证实，阿哌沙班
较华法林能够更好预防房颤患者卒中或体循环栓塞，且出血和死亡发生率更低。现就这一研究的主要结果及其意义与读者分享。
较华法林能够更好预防房颤患者卒中或体循环栓塞，且出血和死亡发生率更低。现就这一研究的主要结果及其意义与读者分享。 
北京阜外心血管病医院 朱俊教授
房颤患者发生卒中的风险很高。华法林和其他的维生素K
拮抗剂能够高度有效地降低房颤患者卒中的风险达2/3，但是由于它们的治疗范围狭窄、药物和食物相互作用、需要动态监测和导致出血等原因而受到限制。寻找新的抗凝药是近年来的一项重要努力。之前已有两项临床试验评价了直接凝血酶抑制剂达比加群酯和Xa因子抑制剂利伐沙班的疗效和安全性。 阿哌沙班是另一个口服的Xa因子抑制剂，口服吸收快，半衰期约为12小时，其中25%经肾脏排泄。该药已经在AVERROES试验中对不适合应用维生素K拮抗剂治疗的房颤患者进行了评价，相比于阿司匹林
，阿哌沙班能够使卒中和体循环栓塞的发生降低达55%，并且不增加出血发生风险。 研究简介
ARISTOTLE试验为双盲、双模拟设计，将病人随机分配接受阿哌沙班或调整剂量的华法林治疗。主要目标是明确对于具有一项以上卒中危险因子的房颤患者，阿哌沙班组在降低卒中（缺血性或失血性）或体循环栓塞的发生率不劣于华法林组。主要的安全性结果是国际血栓形成与止血学会（ISTH）定义的大出血。关键次要目标是确定阿哌沙班组对于主要终点和全因死亡率的预防是否优于华法林组。
入选时为房颤或房扑，或者在入选前12个月内至少有2次心电图
证实的房颤或房扑为合格的入选患者。患者至少存在一种以上卒中危险因素：年龄≥75岁；既往卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）病史，或体循环栓塞史；3个月内发生症状性心力衰竭或左室射血分数低于40%；糖尿病；需要药物治疗的高血压。 阿哌沙班（或相应的安慰剂）的剂量为5 mg 每天2次（bid）。若有以下标准中任意两条的患者随机分组时阿哌沙班减量为2.5 mg bid：年龄≥80岁，体重≤60Kg，血肌酐≥1.5 mg/dL（133 μmol/L）。华法林（或相应的安慰剂）提供的是2 mg的片剂，调整剂量以达到国际标准化比值（INR）为2.0~3.0的目标。
试验的主要疗效终点为卒中或体循环栓塞，分为缺血性、出血性及未知类型（患者无大脑影像诊断或尸检）卒中。次要关键疗效终点即全因死亡率。主要的安全性终点为根据ISTH标准大出血，即临床上显性出血伴随着一个或多个的下述条件：血红蛋白减少≥2 g/dL，需要输入≥2个单位的压缩红细胞，发生在关键的部位的出血或致命性出血。
减少≥2 g/dL，需要输入≥2个单位的压缩红细胞，发生在关键的部位的出血或致命性出血。 研究结果提示：阿哌沙班疗效更好，出血、死亡发生率更低
从2006年12月19日到2010年4月2日，共在39个国家的1034个临床中心招募到18201名患者。中国共有36个中心参加，入选了843例患者。
两个随机化组的基线特征有良好的平衡。年龄的中位数为70岁，其中35%为女性，平均CHADS2分数为2.1分。大约57%的患者先前应用过维生素K拮抗剂治疗。阿哌沙班组在研究结束前停止研究药物的患者为25.3%，华法林组为27.5%（P=0.001），3.8%是由于死亡。应用华法林组的患者中，在除外随机化后7天及中断研究药物应用时的INR值以后，治疗INR在2.0~3.0的时间中位数为66%，平均数为62.2%。
主要疗效结果见表1。卒中或体循环栓塞发生例数阿哌沙班组为212例（每年1.27%），华法林组为265例（每年1.6%）。风险比（HR）为0.79，95%置信区间（CI）为0.66~0.95。阿哌沙班和华法林的非劣效分析的P值<0.001，阿哌沙班的优效检验的P值为0.011。出血性卒中的发生率，阿哌沙班组比华法林组低49%，阿哌沙班组缺血性或未分类型卒中的发生率比华法林组低8%。致命性或致残性卒中的发生在阿哌沙班组有84名患者（每年0.5%），而华法林组有117名（每年0.71%）（HR=0.71，95%CI为0.54~0.94）。阿哌沙班组的全因死亡率（每年3.52%）低于华法林组（每年3.94%）（HR=0.89，95%CI为0.8~0.99，P=0.047）。
安全性方面结果见表2。阿哌沙班组ISTH标准定义的大出血发生率降低31%（2.13%/年对3.09%/年，HR=0.69，95% CI：0.60~0.80，P<0.001）。以GUSTO和TIMI标准定义的大出血发生率下降更显著。任何部位的出血，华法林组发生率为每年25.8%，阿哌沙班为每年18.1%，减少7.7个百分点（P<0.001）。
表1 疗效结果
表2 出血结果和净临床获益
阿哌沙班在所有的亚组中对主要终点发生率的降低是一致的。
试验提示，对于房颤患者，阿哌沙班在预防卒中或体循环栓塞方面优于华法林，且具有更低的出血发生率和更低的死亡率。本试验证实对于具有一个以上的卒中危险因子的房颤患者，阿哌沙班比华法林能显著降低卒中或体循环栓塞的发生率达21%，严重出血发生率的降低达31%，死亡率降低达11%。经过1.8年的治疗，每1000例患者中，相比于华法林，阿哌沙班能够防止6例患者发生卒中、15例患者发生严重出血（包括4个出血性卒中）、8例患者死亡。
总之，ARISTOTLE研究肯定了阿派沙班在房颤血栓栓塞预防中效益。这一试验的特点是双盲，单一剂量，入选了各种不同危险因素的患者，在主要目标取得非劣效结果后，又取得了主要目标优效，安全性和死亡率的优效结果。该试验的结果必将对房颤抗凝治疗产生极大的推动，也为有适应证的患者带来福音。
