肿瘤化学消融的现状与研究进展
作者：冯威健
实体肿瘤的化学消融是在影像引导和监控下，经皮穿刺肿瘤，将破坏肿瘤蛋白的化学药物直接注入肿瘤内，使癌组织坏死，灭活癌细胞、消融癌组织，非手术“切除”肿瘤的治疗方法。由于肝脏是最典型的实体器官，肿瘤的消融疗法均以肝脏肿瘤为主要研究对象。近年来，肿瘤消融疗法的应用研究引人注目，2000年巴塞罗那肝癌会议将经皮乙醇注射定位为肝癌的治愈性手段，2009年美国国立综合癌症网络（NCCN）肝癌临床指南在更新中增加了“肝癌的局域治疗”内容，包括消融疗法（最常用射频消融和化学消融）和栓塞疗法，还特别推荐将消融疗法与手术切除、肝移植并列作为小肝癌的首选治疗方式。
化学消融的发展历史
很早之前，人们就产生了用注射药物直接杀灭癌细胞的想法。1955年，《纽约时报》报道了将乙醇注射到脑部病变组织治疗帕金森病的方法，将之称为“化学之刀”。1983年，日本首创以经皮注射乙醇治疗肝癌。1994年，日本再次报告了以经皮乙酸注射治疗肝癌的实践。2002年，我们的研究小组首次报告了经皮注射稀盐酸治疗肝癌，并进一步完善了CT引导穿刺和微米注射技术。肿瘤治疗的化学消融时代到来。
经皮穿刺肿瘤内注射技术的改进
注射技术是化学消融的关键之一。在影像引导下准确穿刺命中靶灶，将药物均匀注射到肿瘤内部，用影像监控治疗全过程，这其中，把握注射剂量和药物分布尤为重要。
超声引导技术 超声穿刺引导架在肝脏病变的治疗中应用日益广泛，具有简单、快捷、经济、无辐射的特点。超声定位后，在实时超声监视下，将穿刺针沿穿刺引导架插入病灶内，缓慢注射药物，在针尖处可看到药物作用后产生的高回声区域，观察高回声区渐增大，甚至充满整个肿瘤。
CT引导技术 CT是非血管性介入的良好导向工具，密度分辨率高，视野宽，影像无重叠，定位准确，所获图像可清晰显示穿刺断面的解剖结构，包括病变位置、大小、外形、肿瘤内部情况及病变与周围组织的结构和空间关系，特别是相邻血管等的分布和走行，还可观察含有造影剂的药物在病变中的分布。在上述方面，CT较超声引导有明显优势。
徒手穿刺技术是根据CT扫描获得的角度深度数据，术者凭经验进行穿刺，受人为技术因素影响较大，一般很难一步到位，多需分步进针，穿刺并发症的发生率相对较高。
CT专用穿刺引导支架的应用解决了上述难题，靶点命中率近100%，1次穿刺的病变命中率为98%，靶点的毫米误差率小于10%，穿刺针整体的CT显示率超过95%。该技术的准确率达到毫米级水平，提高了准确性和安全性。
套管针微米注射技术 在CT穿刺引导架引导下，先将直径为0.8 mm的注射针穿刺到肿瘤边缘，将其作为套管针，插入微米注射针（直径为0.45 mm），并将其穿刺入肿瘤内。微米注射针可弯曲，从而可改变穿刺方向，多点注射化学消融药物（图1），且其损伤小，出针时药物反流少，提高治疗效率的同时减少了不良反应。
化学消融药物的
研究现状与进展
无水乙醇 将无水乙醇注射入肿瘤，以细胞脱水、发生蛋白质凝固来破坏肿瘤细胞，使肿瘤组织中的血管壁内皮细胞变性、坏死，继而形成血栓，导致肿瘤缺血坏死，这种方法称为经皮乙醇注射疗法。
乙醇注射是化学消融疗法的代表，主要适用于不能手术的单个病灶、直径在3 cm以内的原发性肝细胞癌，特别适用于患者合并有严重肝硬化或其他严重心、肾疾患而不能耐受手术时。
乙醇注射治疗小肝癌，几乎可达到根治。患者的1、3、5、7 年生存率分别是97.7%、70.3%、51.6%和30.6%。常见不良反应有局部疼痛、吸收热和酒精中毒现象，该治疗对肝功能有一定损害，可出现一过性转氨酶增高。
冰醋酸 与乙醇相比，醋酸（乙酸）具有更强的渗透能力，易穿透癌组织的纤维间隙而均匀弥散，具有注射总量少、次数少的优点，且具有更强的杀伤癌细胞能力，主要应用于孤立性原发性肝细胞癌和转移性肝癌。
经皮穿刺注射50%的乙酸治疗肝癌安全、有效，消融效力是无水乙醇的3倍，其疗效优于无水乙醇，治疗后，小肝癌患者的1、2 年生存率分别为100%和92%。治疗过程中醋酸的强烈刺激性气味、患者疼痛及术后复发是亟待解决的问题。
稀盐酸复方消融剂 临床上一般用38%的浓盐酸、非离子造影剂和生理盐水以5:2:3比例混合稀释，注射1 ml可使15 cm3的肿瘤完全凝固坏死，其凝固癌组织蛋白的效力是50%冰醋酸的5倍、是无水乙醇的15倍。实验研究表明，稀盐酸凝固组织的范围呈球体状，界面细腻，凝固坏死区与正常组织界限清晰，明显优于无水乙醇和冰醋酸（图2），堪称“化学刀”。
经皮盐酸注射适用于孤立小肝癌，尤其适于治疗具有包膜的直径小于5 cm的肝癌（图3）。
研究表明，在注射复方消融合剂后，其消融作用向周围逐渐扩散，持续约6小时。注射后24~72小时行CT平扫，显示注射部位为高密度造影剂填充区，其间有少量气化灶，病灶周边呈低密度改变，强化扫描示低密度区域无血管分布，穿刺活检病理检查示病灶全部为坏死组织，正电子发射体层摄影（PET）-CT检查治疗区域无代谢信号。3~6个月后，消融区域逐渐缩小，甚至消失。
直径≤3.0 cm的孤立性肿瘤均在治疗1~2次后完全性坏死。单发肿瘤直径≤3.0 cm的患者，治疗后的1、2、3年生存率分别为100%、90%和85%，多发肿瘤患者的1年生存率可达87.5%。
对于不适合手术及局部物理消融治疗的患者，主要选择化学消融治疗。对于肿块较大者，采用经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）与化学消融相结合的“双介入”治疗：对于富血供肿瘤，先行TACE，将肿瘤血管栓塞后，对残留病灶追加化学消融治疗，可使病变达到完全坏死；对于乏血供肿瘤，先行化学消融治疗，将肿瘤的绝大部分消融，再进行栓塞化疗，这样更易发挥疗效。化学消融也可治疗转移性肝癌，特别对于单发肿瘤，可取得良好疗效（图4）。
新近，由欧洲学者编著的《肝脏恶性肿瘤：现行及新型疗法（Malignant Liver Tumors：current and emerging therapies）》专列了经皮治疗肝癌一章，其中引证了盐酸注射化学消融疗法，动物实验证明，其疗效优于乙醇注射和醋酸注射，临床用于肝癌治疗时显示出很高的消融作用和较少的不良反应。
肿瘤消融技术方兴未艾，化学消融治疗肿瘤具有明显优势，影像引导下的化学消融技术显示出高效、无毒、无创、经济的优势，新型化学消融剂、微创穿刺注射技术及精确的影像导引监控技术，可望为肿瘤患者带来新的希望。
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