2001年10月，美国FDA批准替诺福韦酯（TDF）治疗HIV-1感染者。2008年，美国FDA批准TDF治疗成人慢性乙型肝炎（CHB）。目前，包括中国在内的100多个国家已批准TDF用于HIV感染者的治疗，美国等30多个国家和地区批准了TDF治疗CHB。TDF已于2011年9月在中国上市用于HIV感染者的自费治疗，届时患者可以通过部分传染病医院或药店购买到TDF。

2011年，TDF在中国的注册进入了新的阶段，它将给中国的CHB患者带来新的治疗选择。南方医科大学附属南方医院侯金林教授作为中国临床试验的主要负责人，对目前国外TDF研究试验结果进行了总结，并对中国已经启动的TDF Ⅲ期临床试验进展情况做了介绍。

TDF作用原理

TDF是替诺福韦的酯类前体药物，口服后快速水解为替诺福韦，并被细胞激酶磷酸化生成具有药理活性的产物——替诺福韦二磷酸，后者可与5’-三磷酸脱氧腺苷酸竞争掺入到病毒DNA链中，由于其缺乏3’-OH基团导致DNA延长受阻而阻断病毒的复制。临床用于HIV和HBV感染的治疗。

　　102和103研究

102和103研究是TDF治疗CHB的随机、双盲、多中心Ⅲ期临床研究。全球共计15个国家和地区的100多个临床中心参与此项研究。102研究的研究对象为357例HBeAg阴性患者，103研究的研究对象为266例HBeAg阳性患者。

患者按照2:1的比例被随机分配到TDF（300 mg/d）连续治疗组和阿德福韦酯（ADV，10 mg/d）治疗1年后换用TDF组，总疗程为8年，期间进行3次肝活检（0、1年、5年）。治疗1年时，比较两组疗效，以HBV DNA<400 copies/mL为应答标准，TDF治疗组显著优于ADV组，P<0.001。

比较两组持续抑制HBeAg阴性和HBeAg阳性患者HBV DNA复制4年病毒学应答结果，TDF连续治疗组与ADV换用TDF组间无显著差异（87% vs. 84%，72% vs. 68%）。

TDF连续治疗组的HBeAg阳性患者的HBeAg消失率和HBeAg血清学转换率均随治疗年限逐渐增加。TDF治疗HBeAg阳性患者4年累积HBsAg消失率达10.8%。对亚洲患者的疗效与其他种族相当（79% vs.77%），TDF对高基线HBV DNA患者也有良好疗效，基线HBV DNA≥9 log copies/mL的患者和HBV DNA<9 log copies/mL的患者的病毒学应答率分别是95%和98%。治疗4年后，未发现TDF耐药，且安全性良好。

4年的研究结果表明，TDF具有持久、有效的抗病毒活性；提高了HBeAg和HBsAg消失及血清学转换率；治疗期间未发生耐药性；肾脏安全性良好，血清肌酐长时间保持稳定；TDF耐受性良好，无明显的安全性问题。

106研究

106研究同样是一项随机、双盲、多国家研究，比较了TDF单药与恩曲他滨（FTC）+TDF联合治疗ADV应答不佳患者的疗效。研究对象为在ADV治疗期间（≥24周但≤96周）出现持续病毒血症（HBV DNA≥1000 copies/mL），目前或曾经使用拉米夫定（LAM）治疗的CHB患者。共计105例患者入组，按照1:1随机双盲分配到TDF单药治疗（n=53）和TDF+FTC联合治疗组（n=52），治疗到第24周时确认HBV DNA≥400 IU/mL的受试者可以选择加用FTC或继续单药治疗，第168周作为研究终点。

此项研究结果在2010年AASLD年会上公布。结果显示，TDF治疗ADV应答不佳患者疗效显著。在基线LAM或ADV耐药患者中，TDF单药治疗疗效略优于FTC+TDF联合治疗，在治疗终点168周时，HBV DNA<400 copies/mL的患者比例分别为100%和90%。TDF治疗后未见肾脏实验室检查异常。

　　OPTIB研究

OPTIB研究是一项多中心、前瞻性、开放标签研究，研究者将TDF用于ADV或LAM/ADV治疗应答不佳的CHB患者。85例经ADV±LAM治疗48周后HBV DNA>1000 copies/mL的患者分为TDF组（n=13）与TDF+LAM组（n=72）。95.8%的患者基线时存在耐药突变，56.3%为LAM耐药，46.5%为ADV耐药，9.9%为A181T突变耐药，9.9%为ETV耐药。结果表明，TDF治疗ADV或ADV+LAM应答不佳者疗效显著，治疗96周后，88%的患者HBV DNA<69 IU/mL。病毒学应答率与HBV基因型、基线LAM耐药和HBeAg状态无关，基线存在ADV耐药的患者病毒学应答率略下降，但与无ADV耐药的患者相比无统计学意义。