作者：廖二元 中南大学湘雅二医院
无论对于1型糖尿病还是2型糖尿病患者，良好血糖控制的获益毋庸置疑，然而目前我国乃至全球仍有大量患者未达到指南推荐的HbA1c控制目标。究其原因，除传统阶梯治疗理念导致胰岛素起始不及时之外，现有胰岛素治疗潜在的安全性和耐受性等不足也限制了胰岛素的合理应用。作为新一代超长效基础胰岛素类似物，德谷胰岛素为糖尿病治疗提供了新的选择。
独特分子结构，超长作用时间
德谷胰岛素（Insulin Degludec）保留了人胰岛素的氨基酸序列，只是将胰岛素B链30位上的氨基酸去掉，然后通过一个谷氨酸分子，在B29位赖氨酸上连接了一个16碳的脂肪二酸侧链，这一独特的分子结构使之在皮下形成可溶性多六聚体链，从而带来超长与无峰的药代动力学特点。
德谷胰岛素在制剂中以双六聚体的形式存在。在注射部位，因为苯酚的迅速弥散，德谷胰岛素自我快速聚合成多六聚体链；存在锌离子时，侧链结构（谷氨酸和脂肪酸）容易形成多六聚体。分子筛选色谱分析证实，德谷胰岛素注射到皮下后，仅以多六聚体的形式存在，这是其主要的延迟作用机制。随着时间的延长，胰岛素单体从多六聚体中缓慢解聚、释放、弥散，进入毛细血管后，德谷胰岛素分子通过其脂肪酸侧链与血液中的白蛋白可逆性结合，进一步延长了作用时间，这是其次要的延迟作用机制。到达靶器官后，由于其与胰岛素受体的亲和力高于与白蛋白的亲和力，因此德谷胰岛素单体能够与白蛋白解离，并与胰岛素受体结合。
Jonassen在1型糖尿病患者中进行的药代动力学试验显示，德谷胰岛素的半衰期长达24.5 h，约相当于甘精胰岛素的两倍，这为其每日注射一次的临床应用奠定了科学依据。1型糖尿病患者（n=12）单次注射德谷胰岛素（0.4 U/kg）后，血浆浓度约在24 h达到平台，由此每日注射一次即可维持稳定的血浆胰岛素浓度。
因此，德谷胰岛素以其独特的分子结构，注射后半衰期大于24 h，具有平坦、稳定和一致的药代动力学曲线，成为超长效基础胰岛素的合理之选。
药效学变异性较小，代谢安全性可靠
鉴于胰岛素的药效学变异性与低血糖事件之间的相关性，降低变异性成为胰岛素类似物所追求的目标之一。Heise于2010年EASD年会期间公布的一项壁报研究为此提供了依据。在这项随机、双盲、平行组研究中，54例1型糖尿病患者（男性48例，女性6例，基线平均HbA1c 7.7%）接受0.4 U/kg的德谷胰岛素（n=26）或甘精胰岛素（n=27）治疗，共12天，其间在第6、9、12天分别进行24 h钳夹试验，通过比较不同日的代谢情况来考量德谷胰岛素的变异性。结果显示，总代谢作用、最大代谢作用等药效动力学参数均反映德谷胰岛素的个体内变异性更小，约为甘精胰岛素的1/4（P均<0.0001）。
为了更直观地比较二者的变异性，Heise等分别于两组中选取个体内变异性最接近总体平均值（德谷胰岛素20%，甘精胰岛素85%）的1例患者，并绘制其第6、9、12天的药效动力学曲线，结果发现德谷胰岛素组的三条曲线更趋于一致（图1），从而进一步验证了德谷胰岛素的个体内变异性更小。目前认为，这与德谷胰岛素独特的延长作用机制有关，即注射后形成的多六聚体链对吸收率的改变具有缓冲作用，这对于减少血糖波动进而减少低血糖的潜在风险具有重要意义。
II期临床数据：安全有效，奠定临床应用潜力
● 德谷胰岛素在1型糖尿病患者的应用
2011年发表于Diabetes Care的一项II期临床研究旨在比较德谷胰岛素和甘精胰岛素用于基础-餐时方案的有效性和安全性。血糖控制欠佳的1型糖尿病患者（基线HbA1c 8.4%）随机应用德谷胰岛素每日一次+门冬胰岛素（n=59）或甘精胰岛素每日一次+门冬胰岛素（n=59）治疗，其中基础胰岛素在晚餐前1 h至睡前期间使用，并调节基础胰岛素剂量至空腹血糖达到4?6 mmol/L；门冬胰岛素在每餐前即刻注射。16周研究结束时，两组基础胰岛素的日剂量相当（30U vs. 26U），两种基础-餐时治疗方案对HbA1c的改善程度相似（7.8% vs. 7.6%），同时德谷胰岛素组在降低空腹血糖方面更显著：德谷胰岛素组由9.9 mmol/L降至8.3 mmol/L，甘精胰岛素组由9.5 mmol/L降至8.9 mmol/L（图2）。
结果表明，在低血糖风险方面，德谷胰岛素治疗组的低血糖事件更少，其中已证实的总低血糖发生率在德谷胰岛素组比甘精胰岛素组低28%（RR=0.72， 95%CI：0.52?1.00）；对于已证实的夜间低血糖发生率，德谷胰岛素组较甘精胰岛素组减少58%（5.1事件/患者年vs. 12.3事件/患者年，RR=0.42，95%CI：0.25?0.69）。此外，两组均极少发生重度低血糖事件，且研究期间未观察到注射局部的不良反应。
该研究证实，在1型糖尿病患者中，德谷胰岛素在改善血糖控制方面与甘精胰岛素相当，同时低血糖的风险更小。
● 德谷胰岛素在2型糖尿病患者的应用
为了验证德谷胰岛素在2型糖尿病患者中作为胰岛素起始治疗的有效性和安全性，Zinman等进行了一项随机、开放标签、平行组研究。在这项为期16周的II期临床研究中，受试者为来自加拿大、印度、南非、美国28个研究中心的2型糖尿病患者（基线HbA1c 8.7%左右），研究前停用其他口服降糖药物而统一改为服用二甲双胍（2000 mg/d）；在此基础上加用德谷胰岛素每日一次（OD组，晚间给药，n=60）、德谷胰岛素每周三次（3TW组，于周一、周三、周五注射，n=62）或甘精胰岛素每日一次（晚间给药，n=62）治疗。
研究结束时，HbA1c水平在三组均较基线下降1.3%?1.5%，组间无统计学差异；次要终点空腹血糖和9点自我监测血糖谱的改善程度也无明显差异。在安全性方面，各组低血糖发生率均较低，有77%?92%的患者从未发生过低血糖事件；而且对于已被证实的低血糖事件（定义为血糖<3.1 mmol/L或需要他人帮助，无论有无症状），德谷胰岛素每日一次治疗组发生低血糖事件的患者比例较甘精胰岛素组低（表1）。此外，各组患者的体重在研究期间均保持平稳。
因此，每日一次或每周三次使用德谷胰岛素是安全的，耐受性好，可作为2型糖尿病患者起始胰岛素治疗的选择。另外，鉴于亚裔（亚洲印度裔）患者在受试者中所占比例最大，该研究结果可以为我国所借鉴。
德谷胰岛素独特的分子结构使之皮下注射后形成多六聚体，从而赋予其超长的作用时间（>24 h）和较小的变异性。现有临床研究证实，在有效降糖的同时，德谷胰岛素安全可靠，耐受性良好，期待这一21世纪的新型胰岛素能够为糖尿病治疗带来佳音。
