【药品名称】

通用名称：聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液

商品名称：津优力

英文名称：Pegylated Recombinant Human Granulocyte Colony Stimulating Factor (PEG-rhG-CSF) for Injection

汉语拼音：Juyierchun Hua Chongzu Ren Lixibao Ciji Yinzi Zhusheye

【成份】

 活性成份：聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子。由重组人粒细胞刺激因子与20KD的聚乙二醇交联反应并经纯化得到。

 分子量：38.8KD

 辅料：醋酸-醋酸钠缓冲液，山梨醇及聚山梨酯80

【性状】液体，无色透明

【适应症】

 非髓性恶性肿瘤患者在接受会发生有临床意义发热性中性粒细胞减少的抑制骨髓的抗肿瘤药治疗时，使用本品可降低发热性中性粒细胞减少引起的感染发生率。

本品不用于造血干细胞移植的外周血祖细胞的动员。

【规格】

3.0 mg/支，装量1ml

【用法用量】

化疗药物给药结束后48小时皮下注射本品，推荐的使用剂量皮下注射100 mg/kg，每个化疗周期注射一次。100 mg/kg的剂量不能用于婴儿、儿童和体重低于45 kg的未成年人。注射前，应当检查本品溶液是否有悬浮物质，如果有悬浮物质产生，勿注射于人。

【警告与注意】

据国外文献报道：

1 脾破裂：

使用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）后有可能发生脾破裂，包括致命个案。若患者在使用PEG-rhG-CSF后左上腹或肩疼痛应评估是否发生了脾肿大或脾破裂。

2 急性呼吸窘迫综合症

使用PEG-rhG-CSF的患者可能发生急性呼吸窘迫综合症。若患者在使用PEG-rhG-CSF后出现发热和肺浸润或呼吸窘迫，应评估其是否为急性呼吸窘迫综合症。若患者出现急性呼吸窘迫综合症需停止使用PEG-rhG-CSF。

3 严重变态反应

患者使用PEG-rhG-CSF后可发生严重变态反应。所报道的事件大多发生在初次给药。变态反应包括过敏反应，可在中止最初抗过敏治疗后的数日内复发。对PEG-rhG-CSF发生严重过敏反应的患者应长期停止用PEG-rhG-CSF。对PEG-rhG-CSF和重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）有严重过敏反应病史的患者不得给予PEG-rhG-CSF。

4 镰状细胞病患者使用

镰状细胞病患者使用PEG-rhG-CSF后可能发生镰状细胞危象。镰状细胞病患者在使用rhG-CSF (PEG化重组人粒细胞刺激因子的母体化合物)后可发生严重的甚至致命的镰状细胞危象。

5 对肿瘤恶性细胞生长刺激效应的潜在性

在肿瘤细胞系中发现与PEG-rhG-CSF和rhG-CSF作用的重组人粒细胞刺激因子受体，PEG-rhG-CSF作为任何类型肿瘤的生长因子的可能性不能被排除，包括PEG-rhG-CSF未被批准应用的髓性恶性肿瘤和脊髓发育不良。

【不良反应】

以下几项严重不良反应PEG-rhG-CSF见警告与注意项：脾破裂；急性呼吸窘迫综合症；严重变态反应；在镰状细胞病患者使用；对肿瘤恶性细胞生长刺激效应的潜在性。

其他不良反应：

1．肌肉骨骼系统：骨痛、关节痛及肌肉酸痛较为常见，一般持续1-7天，严重程度多为轻度。

2．消化系统：偶有血丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶升高，发生率低于10%。

3．泌尿系统：极少有血肌酐、尿素氮的轻度升高。

4．其他系统：偶有患者出现乏力、发热、头晕、心悸、失眠、注射部位红肿硬结及注射部位疼痛。

5.免疫原性：象所有的治疗性蛋白一样，PEG-rhG-CSF具有潜在的免疫原性。对本品抗体的检测在后续研究中进行。

【禁忌】

对PEG-rhG-CSF、rhG-CSF及对大肠杆菌表达的其它制剂过敏者禁用。严重肝、肾、心、肺功能障碍者禁用。

【注意事项】

1、本品应在化疗药物给药结束48小时后使用。

2、使用本品过程中应每周监测血常规2次，特别是中性粒细胞数目变化的情况。

3、长期使用本品的安全有效性尚未建立。

4、若出现过敏反应，可表现为皮疹、荨麻疹，需对症治疗，若重复使用本品，过敏症状仍然出现，提示本品与过敏反应有因果关系，建议不应再次使用本品。

5、本品不可在间隔14天内及细胞毒化疗后24小时使用，因为这有潜在的可能会降低快速分泌的骨髓瘤细胞对细胞毒化疗的敏感性。

6、本品仅供在医生指导下使用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

未在孕期妇女中进行良好对照的临床试验，孕期使用的安全性尚未建立。

目前尚不清楚本品是否从母乳分泌，哺乳期妇女应慎用。

【儿童用药】

儿童使用的安全性和有效性尚未建立。

【老年用药】

未观察到老年患者与年轻患者的安全有效性存在差异。

【药物相互作用】

目前还没有进行本品和其他药物之间相互作用的正式研究。但是金属锂可能对嗜中性白细胞的释放有一定的促进作用，接受锂和本品治疗的病人需要更为频繁地检测中性粒细胞的数量。

生长因子治疗使骨髓造血活力增加，从而导致骨显像变化一过性阳性，当解释骨显像原因可考虑以上结果。

【药物过量】

单次或多次安全给药的最大剂量尚未确定。4位患有非小细胞肺癌的病人单次使用本品200 mg /kg皮下注射，没有严重的不良反应发生，出现中性粒细胞平均最大值为18.92×10^9/L，相应的白细胞平均最大值为22.04×10^9/L。中性粒细胞最大值为38.51×10^9/L，相应的外周细胞最大值为42.3×10^9/L。

【临床试验】

本品Ⅱ、Ⅲ期临床试验研究采用多中心、随机的自身交叉对照的方法，比较同一病人同一化疗方案不同化疗周期注射一次受试药（PEG-rhG-CSF）和连续注射阳性对照药（rhG-CSF）预防中重度中性粒细胞减少的有效性和安全性。研究对象为实体瘤患者。给药方法：受试药物津优力（PEG-rhG-CSF）和对照药物津恤力(rhG-CSF)均在受试者化疗结束后48小时使用，受试药物的给药时间为每个化疗周期的第3天上午9:00点，皮下注射一次。对照药物给药的开始时间也为每个化疗周期第3天上午9:00点，每天上午给药一次，直至达到停药指标。阳性对照药津恤力（rhG-CSF）5 μg/kg/d连续应用至ANC降至最低点后1次检查外周血常规ANC≥10.0×109/L时停止给药，如未达上述指标则连续应用14天后停药。

主要观察指标为：Ⅲ、IV度ANC减少症的未发生率和持续时间、III/IV度ANC减少的发生率及ANC恢复时间。

Ⅱ、Ⅲ临床试验结果显示：PEG-rhG-CSF预防化疗后中性粒细胞减少和rhG-CSF同样有效，其有效作用时间可保持一个化疗周期，两组Ⅲ、IV度中性粒细胞减少症的发生率没有显著差异。另外，PEG-rhG-CSF组和rhG-CSF组中性粒细胞减少性发热的发生率、Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少发生率、中性粒细胞减少分级、抗生素使用率均无明显差异。在Ⅱ、Ⅲ期临床试验研究中，ANC低于1.5×109/L的发生率两组间无明显差异，而ANC恢复时间方面PEG-rhG-CSF略好于rhG-CSF。

临床研究表明，PEG-rhG-CSF能有效预防化疗所致的中重度中性粒细胞减少症，而且有效率高于90%，仅有少数肿瘤患者需要使用抗生素。尤为重要的是，PEG-rhG-CSF在整个化疗周期中只需注射一次，其疗效与多次注射rhG-CSF相同，说明PEG-rhG-CSF在整个化疗周期中用药较为简捷，可以减少肿瘤患者反复接受注射引起的不适，尤其对门诊接受化疗的患者，可以减少多次往返医院接受注射的不便。

临床研究中，PEG-rhG-CSF的不良反应发生率小于rhG-CSF，但二者无显著性差异。观察到PEG-rhG-CSF的不良反应主要是骨骼肌肉疼痛、乏力、发热等，与常规rhG-CSF的不良反应的种类相同，这与rhG-CSF制剂本身的药理作用有关。在Ⅱ、Ⅲ期临床研究中，PEG-rhG-CSF骨骼肌肉疼痛的发生率和严重程度都与常规rhG-CSF无显著性差异，其余各项不良反应也与常规rhG-CSF相似，发生率均不足10%，，且多为轻中度，表明PEG-rhG-CSF具有良好的安全性和耐受性。在Ⅲ期临床中观察到了新的不良反应：失眠、注射部位红肿硬结，但均少见，也不致造成严重后果。

【药理毒理】

本品的作用机理是粒细胞刺激因子与造血细胞的表面受体结合从而刺激增生和阻止功能活化细胞增生,受体结合机制及中性粒细胞功能的研究表明：PEG-rhG-CSF和rhG-CSF具有相同的作用机制。与rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF能降低血浆清除率，延长半衰期。

动物急性毒性试验选择小鼠和大鼠进行。临床成人PEG-rhG-CSF使用剂量为100 μg/kg体重为基数，相当于小鼠剂量为1230 μg/kg，大鼠剂量为620 μg/kg。以最大允许容量，对20只小鼠一次性尾静脉注射PEG-rhG-CSF 3750 μg/kg，相当于临床成人用量的3倍，PEG-rhG-CSF经大鼠尾静脉给药其最大耐受量为2250 μg/kg，相当于临床成人用量的4倍，结果表明耐受性良好。动物长期（重复给药）毒性研究，在Wistar大鼠和Beagle犬上进行。给药时间均为连续用药56天，另加21天恢复性观察期。试验设计了3个PEG-rhG-CSF剂量组和一个对照组。Wistar大鼠长期毒性试验的三个剂量分别为80 μg/kg/day, 480 μg/kg/day和790μ g/kg/day, 分别相当于人临床使用剂量的0.13倍、0.8倍和1.3倍。Beagle犬长毒试验中给予PEG-rhG-CSF的3个剂量分别为30 μg/kg/day, 110 μg/kg/day和280 μg/kg/day，分别为人临床使用剂量的0.17倍、0.6倍和1.52倍。结果显示：在Wistar大鼠和Beagle犬两种动物56天试验期和21天恢复性观察期间，各项检查指标及组织病理学均未见由于药物引起的异常改变，且均未发现延迟性毒性反应。主要的发现为中性粒细胞增多症及髓外造血活跃的组织病理改变，尤其在中剂量和高剂量明显，且绝大多数指标在停药后恢复，而无延迟性毒性反应。遗传毒性研究如Ames试验、CHL染色体畸变分析及小鼠骨髓微核试验和生殖毒性研究以及免疫毒性和/或免疫原性研究均无明显阳性发现。未见其它更高剂量用药的动物安全性数据。

【药代动力学】

人体皮下注射本品，按30、60、100和200 μg/kg单次给药，平均峰浓度Cmax（实测值）分别为54.0±10.8、129.0±20.9、344.9±73.4和828.9±245.6 ng/ml；平均消除半衰期t1/2ke分别为47.8±7.3、49.8±6.9、45.7±9.6和44.6±6.3 h；平均清除率CL 分别为5.44±0.86、5.06±0.69、3.36±0.35和3.31±1.20 ml/kg/h，随剂量增加CL有下降的趋势；平均药时曲线下面积AUC(0~432h) （统计矩法）分别为5714±786、12781±1745、32714±6486和85142±26186 h? ng/ml。

【贮藏】于2-8°C避光处保存和运输。勿冻结，禁振荡。

【包装】药用溴化丁基橡胶塞、中性硼硅玻璃管制注射剂瓶包装规格：3.0mg/支，每支1 ml。

【有效期】24个月