近10年来中药配伍减毒的现代研究进展

author :郭盛,唐于平,宿树兰,段金廒*

(南京中医药大学江苏省方剂研究重点实验室,江苏南京　210046) 

[摘要]　目的:综述近10年来中药配伍减毒的研究现状,分析并提出中药配伍减毒的现代研究思路和方法。方法:查阅近年来中药配伍减毒研究的文献,并对其进行归纳、分析和总结。结果与结论:目前中药配伍减毒研究已取得了一定进展,但研究尚不够深入,需要以现代科学技术集成为支撑,多学科、多方法的综合运用,从不同角度来阐释中药配伍减毒的机理。 

[关键词]　中药;配伍;减毒;综述 

[中图分类号]　R285·1　　[文献标识码]　A　　[文章编号]　1005-9903(2008)10-0074-06

[通讯作者]　*段金廒,Tel/Fax: (025)85811116; E-mail: dja@njutcm.edu.cn

    安全、有效是药物的基本属性,一个药品能否被社会接受不仅取决于其有效性的强弱,还在于其毒性的高低。随着人类健康需求意识和对药品安全性认识水平的日益提高,以及科技进步和检测能力的不断加强,中药的安全性问题引起社会的广泛关注。近年来,国内外不时有中药中毒的报道和有关对传统药物安全性的质疑。如在马兜铃科马兜铃属植物中普遍存在的具硝基菲类结构的马兜铃酸及其同系物具有严重的肾脏毒性,其常用药材有关木通、广防己、马兜铃等;在菊科橐吾属和千里光属植物中广泛分布的吡咯里西啶生物碱具有明显的肝毒活性,等等,日益引起政府、社会和学者的高度重视。纵观历代本草及古今医家临床遣方,中药减毒的传统方法主要有配伍减毒法、炮制减毒法、煎煮减毒法、用量减毒法及服法减毒法等,而配伍减毒法是最常用的减毒方法之一[1]。

    中药配伍是中医遣方用药的特色优势,中药通过合理的配伍,调其偏性,制其毒性,既可增强药力,全面照顾病情,使疗效增强;又可减轻或消除药物的毒性,使其用药更加安全。有毒中药采用配伍的方法以监制其毒性而用之于临床,为历代医家所推崇,并逐渐形成了相反相成,相畏相杀等中药配伍减毒理论。早在《黄帝内经》中记载的“君、臣、佐、使”制方理论中,佐、使药常有制约及调和峻烈药物之毒性的作用。《神农本草经》所创立的“七情合和”理论中则有“有毒宜制,可用相畏相杀者”的论述,并被后代医家作为中药配伍减毒的主要理论依据,即运用一种药物以减轻或消除另一种药物的毒性或副作用。张仲景在《伤寒杂病论》中记载了汉代以前有毒药物配伍减毒的诸多经验,如四逆汤用干姜、炙甘草配附子,既可增强附子的强心作用,又可使其毒性大大降低;又如使用半夏的组方中,大多用姜配之,或用生姜,或用干姜,或以姜汁糊丸,其目的在于既制半夏的毒性,又能增强化痰蠲饮,和胃降逆之功[1]。梁代陶弘景在《本草经集注》中也指出“俗方每用附子,须甘草、人参、生姜相配者,正制其毒也”。由此可见,中药通过合理配伍而减毒降毒作为中医药理论的重要组成部分之一,已被历代医家所深谙于胸而广泛应用于临床。中药配伍减毒的现代研究也是国家中医药现代化发展战略的重要研究内容。全面了解中药配伍减毒的现代研究进展,对于相关课题的立项和深入研究将有许多帮助和借鉴。

    自上世纪八十年代开始,中药配伍减毒的现代研究逐渐引起广大中医药学者的重视,对一些临床常用有毒中药,如附子、马钱子、半夏等的配伍减毒机理研究已经展开。进入新世纪以来,随着现代科学技术引入到中医药研究领域中,对配伍减毒的研究已逐渐由整体动物模型研究向细胞、分子水平拓展,并在其减毒机理研究方面取得了可喜进展。其中尤以探讨通过配伍降低附子、关木通毒性的研究较为深入。

1　配伍对附子毒性的影响

   附子为毛莨科植物乌头Aconitum carmichaeliDebx.的子根的加工品。味辛、甘,性大热,有毒,具有回阳、温里,逐寒止痛之功。附子毒性很大,急性毒性试验显示生附子的LD50为3.03 g·kg-1[2]。附子中的有毒成分为乌头碱类生物碱,其中以乌头碱的毒性最大,3~4 mg可致人死亡。

1·1　甘草配伍附子

    目前认为甘草配伍附子主要是通过体外与体内两个环节的协同作用来降低附子的毒性。有研究表明[3],甘草与附子合煎时可显著降低附子毒性成份乌头碱的溶出率,并呈高度负相关。但究竟甘草中的何种成份是抑制乌头碱溶出的物质基础,目前尚存争议。杨明等[4]认为甘草与附子合煎时,甘草中的酸性物质与附子中的酯型生物碱产生沉淀反应,可能为甘草降低附子毒性的物质基础,而有学者则通过试管反应和薄层层析实验证明乌头碱与甘草酸不能产生沉淀与混浊,硅胶板上两者的混合液也未出现新斑点。徐姗等[5]也发现甘草酸及甘草次酸与附子合煎不但不能降低乌头碱的溶出量,反而可使其增加。显示甘草中的甘草酸和甘草次酸并非是减少附子中有毒生物碱溶出的物质基础。并认为,甘草与附子合煎口服可减小附子

毒性,可能与甘草酸及甘草次酸和有毒生物碱结合,延缓其在胃肠道吸收有关。马鸿雁等[6]则认为附子与甘草配伍后,首先甘草酸与乌头碱结合成盐;此盐逐步释放出游离的乌头碱和甘草酸;而释放的甘草酸又促进了乌头碱水解;因此甘草酸对乌头碱有控释和促进水解的双重作用。此外,甘草对附子的减毒作用还表现在体内药理作用的拮抗。其物质基础可能为甘草黄酮。有研究表明[7~8],对乌头碱诱发的心律失常,甘草甜素无对抗作用,而甘草类黄酮与异甘草素有明显拮抗作用。进一步研究后发现,甘草与附子合煎后,合煎液中拮抗乌头碱致心律失常的甘草黄酮类物质含量明显高于单煎液[9]。

1·2　干姜配伍附子

    干姜配伍附子减低毒性的机理也存在争议,裴妙荣[10]等研究表明,干姜有类似甘草解附子毒的作用,干姜与附子同煎,可降低3种毒性生物碱(乌头碱、中乌头碱和次乌头碱)含量而

显示解毒作用。但也有研究发现,干姜与附子合煎确有减轻附子毒性作用,但却增加煎液中乌头碱的溶出量[11~12]。进一步研究发现起增溶作用的主要是干姜的水溶性和乙酸乙酯部分,而其氯仿、石油醚提取物则可明显减少乌头碱等有毒物质的煎出量[13]。

1·3　大黄配伍附子

    大黄佐制附子中乌头碱的毒性,原因是大黄中含有鞣质,与附子配伍后可生成不为肠道所吸收的鞣酸乌头碱盐,从而达到解毒的目的。徐建东[14]等研究还证实单煎与混煎组方中乌头碱的含量均随着大黄剂量的增加而减少,两者均呈线性相关,其解毒作用也随着大黄剂量的增而增加。

    此外,现代研究还表明,木通、生地黄也可通过抑制毒性成分乌头碱的溶出而降低附子的毒性。人参可通过增强机体对有害刺激的非特异性抵抗力,显著降低附子毒性,并能对抗附子加快心率和易引起心律失常的毒副作用。

2　配伍对关木通肾毒性的影响

    关木通为马兜铃科植物北马兜铃AristolochiamanshuriensisKom.的干燥藤茎,是临床常用的利尿通淋中药。关木通具有严重的肾毒性,经国内外学者广泛研究证明,其毒性成分为具硝基菲类结构的马兜铃酸及其同系物。

2·1　多味中药配伍降低关木通肾毒性

    国内学者分别就导赤散、龙胆泻肝丸、当归四逆加吴茱萸生姜汤(均含有关木通)的肾毒性和单味关木通进行了比较研究[15~17],结果显示上述复方肾毒性均轻于单味关木通。其中导赤散及龙胆泻肝丸复方中马兜铃酸含量均低于单味药关木通[18]。李春香等[19]进一步对导赤散进行拆方研究,发现竹叶配伍具有显著降低关木通中马兜铃酸A溶出量的作用。张娜等[20]推测关木通及其龙胆泻肝汤引起的肾毒性涉及免疫诱导的炎性损伤机制;复方龙胆泻肝汤肾毒性较低,可能与其减轻单味关木通引起的免疫诱导的炎性反应有关。

    此外,有研究表明[21~23],益肾软坚散可通过下调肾组织内促ECM合成因子及抗ECM降解因子的表达,抑制肾间质内ECM蓄积,而改善慢性马兜铃酸肾病大鼠模型的肾间质纤维化及肾功能,并通过体内体外实验均得到了证实。

2·2　单味中药配伍降低关木通肾毒性

    现代研究表明,炮附子、生地、甘草、银杏叶及丹参等与关木通伍用均可降低关木通的肾毒性。其可能的减毒机制为抑制关木通中毒性成分马兜铃酸的溶出或对马兜铃酸致肾损害具有保护作用。有研究发现,关木通配伍炮附子后马兜铃酸Ⅰ、Ⅱ,马兜铃内酰胺Ⅰ的含量分别比关木通单煎降低了35%、32%和37%[24];配伍生地后,关木通药材中马兜铃酸Ⅰ质量分数由配伍前的3·260 mg·g-1,降为配伍后的1·416 mg·g-1,降低了56·6%[25]。张岩等[26]采用RP-HPLC法,对关木通配伍前后马兜铃酸含量进行比较,结果显示,多味中药均可使马兜铃酸的含量显著降低。其中当归、生地、丹皮、熟地、大黄最为显著。解毒最佳配比质量为,当归∶关木通=1∶1,生地∶关木通= 0·5∶1,丹皮∶关木通=1∶1。

    王会玲等[27]研究发现大剂量甘草酸可减轻马兜铃酸的细胞毒作用,明显改善马兜铃酸对肾小管上皮细胞增殖的抑制作用;改善细胞超微结构。赵艳玲等研究表明银杏叶在防治马兜铃酸致肾病纤维化方面有一定作用,其提取物能改善马兜铃酸肾病患者血清中6-κ-PGF1α/TXB2值,进而改善肾脏的血液供应,对延缓肾功能损害有一定临床意义[28~29]。陈俊良等[30]研究发现,丹参通过减少马兜铃酸致肾小管上皮细胞的凋亡,可明显保护肾小管上皮细胞,

且其作用随着丹参浓度的增加而加强。

3　配伍对马钱子毒性的影响

马钱子为马钱科植物马钱Strychnos nux-vomicaL.的干燥成熟种子,为剧毒性中药。具有通络、止痛、活血等功效,传统用于风湿顽痹、麻木瘫痪和跌打损伤等。马钱子中含有多种生物碱,其中士的宁和马钱子碱既是主要的效应成分,又是毒性成分,士的宁含量相对较高、毒性也相对较大。

闫静等[31]采用电喷雾质谱技术和高效液相色谱法分别对甘草配伍马钱子前后主要生物碱的变化规律进行了系统研究。实验结果表明,甘草配伍马钱子后其主要生物碱士的宁和马钱子碱的含量均有不同程度的降低,其中士的宁的含量下降显著。电喷雾质谱的实验结果与高效液相色谱的结果相吻合。提示甘草可抑制马钱子中毒性生物碱的溶出。李晓丽等[32]研究表明,赤芍与马钱子配伍,可明显降低马钱子的毒性,而且马钱子所含的两种生物碱

士的宁和马钱子碱含量均显著下降,并与赤芍用量呈正相关。此外,洋金花、地龙、大剂量白芍、生地分别与马钱子配伍均可减低马钱子的毒性;肉桂、生姜也可用于马钱子中毒解救。

4　配伍对半夏毒性的影响

     半夏为天南星科植物半夏Pinellia ternata(Thunb.) Breit.的干燥块茎,是中医临床上最常用的有毒中药之一,具止咳化痰、降逆止呕、消痞散结的功效。在历代中医药理论文献中,半夏均记载为有毒,其毒性主要表现为对所接触人体粘膜的刺激性。传统中医理论认为,“半夏性畏生姜,用之以制其毒,功益彰”。中医临床以半夏组方,多用生姜或干姜配伍。现代研究表明:生姜可显著抑制生半夏所致动物毛细血管通透性的增加及炎症足组织PGE2的含量,降低炎症足的肿胀程度;增加动物胃液中PGE2含量,拮抗生半夏所致动物胃液中PGE2的含量降

低,保护胃粘膜。提示生姜具有在机体内拮抗半夏的毒性作用[33]。

5　配伍对黄药子毒性的影响

    黄药子为薯蓣科植物黄独Dioscorea bulbiferaL.的干燥块茎。其性味苦寒,有消痰软坚、凉血解毒之功,常用于治疗甲状腺肿大。黄药子的药物性中毒,一般临床多见中毒性肝炎。主要表现为恶心、呕吐、厌油腻、肝功异常或出现黄疸[34]。刘树民等[35]研究显示,当归与黄药子配伍后,当归各比例组对黄药子引起的GTP、GOT、ALP、TBil升高及病理变化的改变

有明显抑制作用;其中当归与黄药子2∶1配伍作用最好。肝微粒体中SOD、GST活性增强。认为其减毒机制与对抗肝微粒体生物氧化酶和药物代谢酶活性抑制有关。进一步研究后发现,黄药子的毒效机制主要是通过诱导P450酶系CYP1A2和CYP2E1mRNA的表达,导致肝中毒。而当归配伍黄药子后则可抑制mRNA表达来拮抗肝中毒[36]。

6　配伍对雷公藤毒性的影响

    雷公藤是卫矛科植物雷公藤TripterygiumwilfordiiHooK. f.的干燥根、叶及花。又名黄藤、断肠草,是我国特有的具有免疫抑制作用的中药。其味苦辛