超范围用药”的法律责任——阿伐斯汀“眼科假药门”事件透视
《健康报》2011年2月1日报道，据1月31日从上海市政府新闻办获得的信息，经过上海市相关部门连续数月的调查，上海市第一人民医院眼科群体性用药事件的案情已查明，对涉案人员和机构的处理意见也已明确。
2010 年9 月9 日，上海市第一人民医院眼科发生了患者因眼内注射阿伐斯汀（avastin）而出现不适症状的群体性用药事件。经查实，上海市第一人民医院眼科所使用的阿伐斯汀标示为罗氏公司生产，批号为B6001B01，经上海市药品检验机构和罗氏公司总部鉴定，系假冒药品。该批假冒药品系经多人转手后销售给上海瑞安肿瘤诊所（下称瑞安诊所，系上海交通大学医学院附属瑞金医院与安美国际有限公司合资设置的中外合资合作医疗机构），并通过瑞安诊所流入上海市第一人民医院眼科使用。
经公安机关侦查，已抓获18 名涉嫌制造、销售假药的犯罪嫌疑人，近期将移送检察机关提请公诉。上海市有关部门给予上海市第一人民医院院长行政警告处分，分管院长诫勉谈话，责令其2 人在全院作深刻检讨；给予瑞金医院院长行政警告处分，对瑞金医院派出的瑞安诊所的两位董事进行诫勉谈话；依法给予上海市第一人民医院的两名眼科医师暂停6 个月执业活动的行政处罚。上海市有关部门没收瑞安诊所所有违法经营的药品，并将依法没收其非法经营药品的违法所得，处以货值金额5 倍的罚款，同时吊销其医疗机构执业许可证；将对上海市第一人民医院下发《卫生监督意见书》，予以医疗机构不良执业行为记6 分，并在全市范围内进行通报批评；将对瑞安诊所无证经营药品负有管理责任的瑞金医院，下发《行政建议书》，并在全市范围内予以通报批评。
截至目前，本次事件中涉及的相关患者已全部出院，有关部门将督促上海市第一人民医院继续做好患者的后续治疗工作。
这篇报道，给2010 年沸沸扬扬的上海“眼科假药门”事件画上了意料中的句号，但是，该事件所引发的另一个问题，即医疗机构“超范围用药”的法律责任，值得我们深思。
“超范围用药”，顾名思义，就是医生用药的指征超出了药品说明书的范围，也就是超出了监管部门审批确定的适应证范围。那么，就上述事件中的阿伐斯汀而言，该药2005 年在美国上市，最初的适应证是结直肠癌；2006 年10 月，新增加的适应证有非小细胞肺癌；2007 年，增加的适应证有乳腺癌。
但是，近年来美国陆续有医生在临床治疗时发现，由于阿伐斯汀作用对象为抗血管内皮增生因子（VEGF），可中和黄斑部不正常的高浓度眼疾VEGF，从而抑制老年性黄斑变性（AMD）
恶化，且治疗成功性很大。此后，阿伐斯汀的眼科疗效在医生圈子内很快传开。在美国芝加哥召开的第15 届美国眼科学会（AAO）年会一份报告证实，在视网膜血管病变患者的玻璃体内注入阿伐斯汀可产生快速的生物学效应，短期研究结果显示，该药具有较好的耐受性且无明显的毒副作用。尽管临床应用与观察报告均令人满意，但是，阿伐斯汀的适应证至今没有在这方面做相应的增加。2009 年，我国一些大型医院开始将其用于临床治疗AMD，本事件中，上海第一人民医院眼科也正是基于这样的治疗目的使用的。显然，通过向玻璃体内注入阿伐斯汀来治疗AMD 的医疗行为，正是本文试图分析的“超范围用药”现象。
经了解，这种“超范围用药”的情况在临床并不少见，各科基本都有，例如，沙丁胺醇（舒喘灵）说明书的适应证是支气管哮喘、喘息性支气管炎、支气管痉挛、肺气肿、慢性充血性心力衰竭，临床上妇产科常规用于治疗孕妇早产。
甲氨蝶呤作为肿瘤科用药，适应证包括各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病，头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌， 但妇科却将其成功用于宫外孕的保守治疗， 虽然至少有20 年的应用历史了，却仍未增加到说明书的适应证范围内……
基于“超范围用药”的广泛性，笔者在此试图从药品说明书及执业医生处方约束的法律法规入手，结合超范围用药的事实依据和相关审判实践，分析损害后果的法律责任，最后力图给出此类法律风险的防范建议。
一、药品说明书的法律地位和执业医师的处方约束
药品说明书是产品说明书的特殊类型，国家食品药品监督管理局2006 年第24 号局长令《药品说明书和标签管理规定》第九条规定：“药品说明书应当包含药品安全性、有效性的重要科学数据、结论和信息，用以指导安全、合理使用药品。药品说明书的具体格式、内容和书写要求由国家食品药品监督管理局制定并发布”由此可见，药品说明书所承载的主要是生产者对医生和患者的告知义务，“包含药品安全性、有效性的重要科学数据、结论和信息”，用途是“指导安全、合理使用药品”。
那么，就处方药而言，医生是否须严格按照说明书来处方呢？违反了药品说明书的规定用药，是不是就要承担法律责任呢？医师独立执业时，在用药方面的权利和义务是怎样的呢？
《中华人民共和国执业医师法》第二十一条这样规定“医师在执业活动中享有下列权利：在注册的执业范围内，进行医学诊查、疾病调查、医学处置、出具相应的医学证明文件，选择合理的医疗、预防、保健方案……”。卫生部、国家中医药管理局2002 年《医疗机构药事管理暂行规定》第十八条规定“药物临床应用是使用药物进行预防、诊断和治疗疾病的医疗过程。
医师和药学专业技术人员在药物临床应用时须遵循安全、有效、经济的原则“。第十九条规定”医师必须尊重患者对应用药物进行预防、诊断和治疗的知情权。医务人员发现可能与用药有关的严重不良反应，在做好观察与记录的同时，必须按规定及时上报“。从以上的法律规定可以看出，执业医生的处方权是”医学处置权“的重要组成部分，应遵循”安全、有效、经济的原则“，须履行尊重患者知情权的义务，不良反应及时上报的义务，也就是说，药品说明书并不是医生处方行为的准则。的确，医学是高度专业复杂又个案丰富的应用科学，每个患者的病情往往是差异显著的，药品之间的相互协同与拮抗也是复杂多变的。试想，医生如果严格而机械地按照说明书来用药的话，那么，医学必将失去其经验的魅力，我们也将不需要医生，机器人或电脑完全可以替代，而且还不会出错。
二、“超范围用药”的应用依据
一般来说，这种扩大适应证的“超范围用药”并不是盲目和随意的，而是不仅要有循证医学的证据，还要看是否为业界所公认。如果一个药物是第一次超范围使用，属于临床研究的范围，需要申报。超适应证用药的前提是证明该种药物的使用尽管超出适应证，但是此种用法是以共识、指南等为依据，在临床使用很成熟，对患者有利。
三、制药企业增加说明书适应证的审批流程
既然临床发现了药品具有正确合理对患者有利的适应证，药品生产企业为什么不去修改说明书，增加适应证呢？
国家食品药品监督管理局2006 年第24 号令《药品说明书和标签管理规定》第十二条规定“药品生产企业应当主动跟踪药品上市后的安全性、有效性情况，需要对药品说明书进行修改的，应当及时提出申请。根据药品不良反应监测、药品再评价结果等信息，国家食品药品监督管理局也可以要求药品生产企业修改药品说明书”。可见，修改说明书可以由两条途径提起，药品制造企业依申请修改和药监部门依职权修改。
具体操作流程是，由药厂提交方案按照改变适应证来向主管部门提出申请，主管部门再授权给国家临床药物试验机构，由他们负责新的适应证的试验，涉及到专业的，再由国家临床药物试验机构挑选出有资质的医院承接，医院接到任务后会同本医院的药事管理委员会以及伦理委员会协商讨论，如果可行，符合本医院要求，则可接受试验任务。如果讨论中伦理委员会提出异议则不可接受试验任务。国家临床药物试验机构只能再次挑选有资质的医院来承担。这一系列的试验程序下来最少需要两年的时间。如果试验证明该超范围用药是安全可行的，才可将该适应证增加至药品说明书中，往往还需要参考国外经验用药的总结报告、其他国家相同药品的说明书等资料。由此可见，这种审批手续的复杂和繁琐，临床药物试验的时间和结果的不确定性，都决定了批准周期也会比较长，这可能是很多“超范围用药”的说明书得不到修改的原因。
四、“超范围用药”的法律责任
在这样的环境下，一旦出现医患纠纷，医疗机构往往孤单地成了众矢之的，这对以患者治疗利益为出发点的医生和医疗机构显得很不公平。那么，医疗机构“超范围用药”是否属于违法行为呢？医生如果在患者充分知情同意的情况下，将其用于获批适应证之外的其他疾病后，能否能得到法律的保障？
如果在医疗损害赔偿案件中，患者发现“超范围用药”的情况存在，能直接认定医疗机构有过错吗？
2010 年7 月1 日实施的《中华人民共和国侵权责任法》第五十四条规定：“患者在诊疗活动中受到损害，医疗机构及其医务人员有过错的，由医疗机构承担赔偿责任”。可见，一般情况下，医疗损害责任的确定需要3 个要素：医疗机构的诊疗行为存在过错、患者有损害结果、过错与损害结果之间存在因果关系。基于以上分析，笔者认为，医生在诊疗过程中如果以循证医学、学术文献、治疗指南为依据“超范围用药”，不仅不构成当然的“医疗过错”，还恰恰是遵守了“诊疗常规”，这一点可以从《中华人民共和国侵权责任法》第五十八条“患者有损害，因下列情形之一的，推定医疗机构有过错：违反法律、行政法规、规章以及其他有关诊疗规范的规定”。可以得出，医生有遵守相关诊疗规范的义务。
在司法实践中，也许是出于医疗纠纷案件的复杂性和多样性，临床医学高度专业性的特点考虑，或者是身体权、生命权优先于财产权保护的立法原则，很多情况下，医疗损害最终的赔偿基础，并不是基于“超范围用药”，而是诊疗行为中的其他过错，如没有尽到告知义务、注意义务和及时救治义务等，也许这是一种巧妙的回避。
五、“超范围用药”管理建议
综合以上，笔者认为，合理、正确且对患者有利的“超范围用药”应当得到支持。但是超范围用药必须在有效的管理下实施。可喜的是，这方面的监管已经开始完善，卫生部医政司2009 年《医疗机构药事管理规定》（征求意见稿）第十六条“医疗机构应当遵循有关药物临床应用指导原则、临床路径、临床技术操作规范和诊疗指南等合理应用药物，对医师处方、用药医嘱进行适宜性审核”。
鉴于此，笔者建议，规范的“超范围用药”的管理流程可以这样，医院成立药事管理委员会，根据医院的需求制定管理文件，列出可以使用的超适应证范围。临床中，以签署《知情同意书》的方式将“超范围用药”的合理依据、患者可获利益、可能的风险以书面形式提前告知患者，由患者做出选择。
这样做的好处，不仅尊重了患者的用药知情权，也能在发生纠纷时合理、合法地保护医疗机构和医生。当然，《知情同意书》的具体内容与形式，可以参考卫生部的范本，也可以经医院的药事管理委员会、伦理委员会具体审核确定。
【作者简介】姚岚，北京医科大学医学学士，中国政法大学民商法硕士，历任北京某三甲医院医生，某医药类上市公司市场部经理、法律部经理，现为北京市大成律师事务所合伙人律师，北京市律师协会医药法律专业委员会副秘书长。
2013-03-05转发