病理诊断是神经内分泌肿瘤（NET）诊断的金标准，长期以来，NET早期诊断比率偏低，规范化的病理诊断对患者的治疗具有重要的指导意义。本次所选取的病例系医学论坛网“NET病理诊断有奖答题活动”中问题与讨论的最精彩的部分。
NET病理诊断简介
NET是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，可发生于全身许多器官和组织，其中以胃肠胰NET最常见。长期以来，NET在命名和分类上存在不少混乱，规范化的诊断标准至关重要。病理诊断一直是NET诊断的基础和金标准，2010年第四版世界卫生组织（WHO）消化系统肿瘤分类对NET的命名和分类做了修订。我国的病理学家根据国内病例的特点，经过了反复讨论和修改，于2011年在《中华病理学杂志》上发表了《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识》，该共识对胃肠胰NET的命名和分类、分级、免疫组化的项目选择及病理报告等方面做了详细的阐述，对NET的病理诊断起到了重要的指导作用。
病例一
四川大学华西医院病理科 李甘地 要文青
病史简介
患者，男，61岁，因“反复心慌出汗昏迷8年，胰腺包块、部分肝、脾切除术后8年，肝移植术后6年，大脑占位切除术后4年，反复皮肤巩膜黄染伴瘙痒1年”入院。
8年前，患者心慌出汗昏迷症状加重，B超检查示肝内多发占位，入我院普外科治疗。实验室检查示胰岛素水平高、口服糖耐量试验（OGTT）示低血糖，CT示肝内多个大小不等占位。行胰腺部分切除、肝脏部分切除、脾切除。
6年前，患者因“咳嗽咳痰一周，复发加重昏迷半小时”入院。影像学检查示“肝脏大，满布大小不等结节”，行肝移植术。术后患者恢复可。
4年前，患者因“头痛一天”入院，影像学检查示“大脑镰前份两侧4.8 cm×4.8 cm×4 cm占位”，行前额叶、大脑镰下占位切除术。1年前患者无明显诱因出现皮肤、巩膜轻度黄染伴全身轻度瘙痒，上述症状持续加重，至我院就诊，行“内镜逆行胰胆管造影（ERCP）+胆管支架置入术”（具体不详），患者症状好转。数月前患者上述症状再次出现，来我院门诊查磁共振成像（MRI）示，胆管支架植入术后，肝内外管扩张，其内见低信号改变，多系结石？脾脏及胆囊缺如。肝顶部无强化病灶，性质待定。予“ERCP取石+胆道支架更换术”，后好转出院。现患者再次因上述症状入院。
诊疗经过
入院后行“全麻下肠粘连松解+腹腔癌结节清扫+胆肠吻合术”。术中见“上腹部组织腹膜壁层、网膜、横结肠、小肠、胃、第一肝门之间广泛恶性粘连，肝脏明显淤胆，第一肝门处一结节质硬大小约1.6 cmx1.5 cm（术中冰冻证实为恶性肿瘤），小肠系膜处一质硬结节大小约1.5 cm，腹膜后一质硬结节大小约1.6 cm，胆总管上段明显增粗直径约1.6 cm”。
病理学检查
肉眼所见：灰黄灰褐结节，直径0.5~2.5 cm。切面灰白实性质中。
镜下见：送检物为淋巴结，淋巴结内原有结构破坏。肿瘤细胞排列呈巢团状、器官样及条索状，细胞异型性轻～中度，核分裂数目：7个/10HPF（图1）。免疫组化染色示肿瘤为CgA阳性（图2），PCK阳性，Ki67阳性率约为5%。
问题：该病例的病理诊断？
解析
该病例的病理诊断为淋巴结转移性神经内分泌肿瘤（NET），G2。该诊断有充足依据，包括典型的NET形态学改变、CgA阳性、Ki67阳性率5%、核分裂像7个/10 HPF，这些均符合2010年WHO消化系统肿瘤分类对于NET的界定和诊断标准。
该病例为原发胰腺的G2胰岛素瘤。8年多前，患者临床首先出现心慌、出汗、昏迷等低血糖休克症状。8年前首次入院时，患者已经出现肝脏转移，手术行胰腺部分切除，部分肝切除和脾切除。6年前，患者再次出现肝脏多发结节并行肝移植。4年前，患者又出现脑转移并行手术切除。1年多前，因肿瘤造成梗阻性黄疸，患者两次接受放置胆管支架，但均未能完全解决梗阻。这提示胰腺的G2-NET除了出现过多分泌激素的临床表现外，还可以转移到肝脏、腹腔，甚至远处转移到脑。
早期诊断胰腺NET以及与胰腺外分泌腺癌鉴别十分重要，因为治疗方法和预后有很大的不同。本例患者虽然多处转移，但带瘤存活时间已经8年多，而胰腺癌一般不超过1年。在治疗上，如果该患者使用长效奥曲肽微球（善龙）等药物，会对抑制肿瘤进展和控制症状有很好的作用。
作者：四川大学华西医院病理科 李甘地 要文青 来源：中国医学论坛报 日期：2013-04-01；2013-05-31
病例二
病史简介
患者女，79岁，因直肠肿物术后3年，肝脏占位2个月入院。
3年前，患者主因大便习惯改变就诊外院，行肠镜检查提示距肛门5 cm处见一大小3 cm×3.5 cm×4.5 cm肿物，于全身麻醉下行骶尾部直肠癌根治术＋肛门成型术。术后免疫组化显示肿瘤细胞角蛋白（CK）+、突触素（Syn）+、嗜铬素A（CgA）-、CD56+、Ki67+（约5%）。患者术后恢复可，并于当地医院行放射治疗（具体剂量不详）。
2个月前，患者复查腹部CT，发现肝脏占位。影像学正电子发射断层扫描（PET）-CT显示肝脏S8段稍低密度灶，正常及延迟显像均未见异常放射性摄取。盲肠及升结肠见2个浓聚灶，最大标准摄取（SUVmax）值分别为8.8及6.1, 延迟后摄取增高。肠镜病理结果显示回盲部和升结肠及距肛门20 cm处均有绒毛状管状腺瘤，遂就诊。
诊疗经过
入院后于全麻下行右肝部分切除术＋根治性右半结肠切除术。术中见右半肝近S8段处实性占位，肿物大小约2.0 cm×1.6 cm×1 cm。术后给予静脉营养支持、保肝、抑酸等治疗。
病理学检查
大体所见 ①部分肝S8：部分肝组织，大小5 cm×4.5 cm×3 cm，部分肝被膜面光滑，余为游离面，临床已切开，切面见一肿物，大小2 cm×1.5 cm×0.8 cm，肿物切面灰红、实性、质中，未见坏死；②右半结肠和远端小肠：结肠长25 cm，直径3.5 cm，小肠长4.5 cm，直径2 cm，距结肠断端10 cm，于结肠黏膜面见息肉样物3枚，大者5 cm×3.5 cm×1 cm，中者4.5 cm×2.5 cm×1 cm，小者1.5 cm×1 cm×0.5 cm，3枚息肉间间隔2~3 cm。
镜下所见 ①部分肝S8：肿瘤细胞呈小梁状或腺管状结构排列，以小圆细胞为主，细胞轻度异型，核分裂数约4个/10高倍视野（HPF）（图1），免疫组化显示肿瘤细胞Syn+（图2）、CD56 +、Ki67+（约5%）（图3）、CgA-、尾型同源盒转录因子2（CDX2）-、甲状腺转录因子1（TTF1）-；②右半结肠：3个息肉样肿物的绝大多数区域以分支状绒毛状突起和腺体结构为特征，伴肿瘤细胞核轻到重度异型，但是有些区域可见筛状结构，伴有核重度异型，符合绒毛管状腺瘤伴有高级别上皮内瘤变（重度不典型增生）。
鉴别诊断
GEP-NET应与原发内分泌疾病相鉴别，主要靠影像检查。如果影像学检查发现有GEP-NET的存在，加上激素水平改变，才能与原发内分泌疾病来鉴别，如果影像学检查不能明确，则很难鉴别。
早期发现GEP-NET需要临床医生的意识和经验，结合患者临床表现和阳性影像学检查结果才能明确。附表中列举了几种胰腺内常见肿瘤的CT鉴别诊断要点。一旦诊断为胰腺内分泌肿瘤， 必须注意多发内分泌肿瘤I型（MEN1）的可能性，在检测相应激素水平的同时，还应检测血清钙、降钙素、甲状旁腺激素、生长激素、催乳素等激素水平，以除外MEN1。此外，实验室检测患者血浆嗜铬粒蛋白A（CgA）的水平，对诊断GEP-NET的敏感性（阳性率）可达82.1%，特异性为96.1%。
治疗原则
GEP-NET的治疗原则是根据不同的激素分泌特征、临床表现、病理分型和分级，予以手术切除为主的术前、术后的综合治疗。当前，尤其主张对每一例患者进行个体化的多学科综合治疗。
根据肿瘤的部位、大小和病理分型选择不同的手术方式。术前根据不同激素分泌特征，要控制血糖，抑酸，纠正水、电解质、酸碱平衡紊乱等；术后辅以生长抑素及其类似药物治疗如短效奥曲肽、或长效奥曲肽。对于标准治疗方案效果欠佳或具有瘤负荷的患者，可以应用靶向多种受体酪氨酸激酶的新型药物舒尼替尼，疗效肯定。对于神经内分泌癌（NEC）患者还可应用化疗，常用化疗药物包括链脲霉素、氟尿嘧啶和阿霉素等。对术后复发的恶性病例，如果能够切除，应再次手术切除。
对于功能性GEP-NET治疗原则包括：缓解临床症状、抑制肿瘤生长、提高/维持生活质量、延长生存期。对于伴有肝转移而不能根治性切除的恶性胰腺内分泌肿瘤患者，可行减瘤术、胃肠道短路术，还可行化疗、肝动脉栓塞治疗、B超或CT引导下的射频消融热凝固治疗或冷冻治疗肝转移灶等措施。对原发病灶局限伴广泛肝转移且全身情况良好的病例，经严格挑选可考虑进行原发病灶切除并联合肝移植术。
预后
近年来，GEP-NET的诊断与治疗取得了快速发展，特别是以灌注CT 及血管三维重建为代表的无创性定位诊断技术已基本完全取代了以往繁杂的有创方法，从而使GEP-NET的诊断率逐年提高。
GEP-NET患者的生存期明显优于其他类型的消化系统恶性肿瘤，即使是伴有肝转移的GEP-NET，患者的中位生存期也可达48个月，5年生存率近40%。
总之，早期诊断率的提高，积极地根治性切除肿瘤，多学科合作的综合治疗措施，已使GEP-NET患者的预后得到明显改善。
病例三：
女性，47岁，因上腹部间歇性疼痛3周就诊，疼痛空腹时明显，饭后减轻，伴恶心、呕吐、便秘，无腹泻、黄疸和发热。CT检查发现：十二指肠降部及水平部交界处管壁不规则增厚伴强化，其上平面肠管扩张。B超于胰头区钩突深面隐约见低回声区域，边界欠清，形状欠规则。胃镜活检病理诊断考虑为十二指肠NET。拟行保留幽门的胰十二指肠切除术。术中探查发现肿瘤位于十二指肠降部，大小约4 cm×4 cm，质地硬，肿块所在处十二指肠与结肠系膜粘连，胰腺周围淋巴结肿大。根据探查结果，行胰十二指肠切除术+腹膜后淋巴结清扫手术。术后予抗炎及对症治疗。
病理学检查 大体所见：十二指肠乳头部黏膜下见一灰白、质硬肿块，边界尚清，无包膜，大小3.2 cm×1.8 cm×1.2 cm，侵犯肌层。相连部分胰腺组织6.5 cm×4.4 cm×3.2 cm，切面见一灰白质硬肿块（同十二指肠），大小1.4 cm×1.3 cm×1.3 cm，边界欠清，无包膜。镜下所见：十二指肠肿瘤由形态较一致的中等大小细胞组成，呈巢状、岛状分布，巢周边细胞栅栏状排列，肿瘤细胞巢周围见较丰富的小血管（图1）。胰腺肿瘤细胞形态一致，中等大小，呈小巢、腺管样排列。核分裂象计数分别为十二指肠肿瘤 6个/10 HPF，胰腺肿瘤 8个/10 HPF。免疫组化检测显示两个肿瘤均表达Syn（图2），Ki-67指数分别为十二指肠肿瘤5%（图3），胰腺肿瘤9%。
病例三：解析
该病例诊断为胰腺及壶腹部多发性神经内分泌瘤（G2）。两处病变的镜下形态相同，均具有典型的NET的组织学形态，免疫组化染色显示瘤细胞弥漫表达Syn和CgA阳性，Ki-67指数分别为9%和5%，核分裂计数每10 HPF分别为8个和6个，根据2010年世界卫生组织（WHO）消化道NET的病理诊断和分级标准，符合神经内分泌瘤2级的诊断及分级。
胰腺NET约占胰腺肿瘤的5%～8%，分化差的胰腺NET不超过所有胰腺NET的2%～3%。整个胰腺均可发生NET。胰腺NET可以分为功能性和非功能性两种，后者的2/3病例发生在胰头。本例患者属于无功能性NET。以多发性病灶为表现的胰腺NET并不罕见，本例在术前并没有发现多发病灶，因此，术前影像学仔细检查和术中充分探查非常重要，以免遗漏。病理学检查时必须充分展开标本，全面观察。作为预后的重要指标，核分裂计数、Ki-67指数、肿瘤大小等均须准确计数和测量。对于多发性病灶的病例，须排除如多发性内分泌肿瘤（MEN1综合征）等基因相关性疾病的可能性。
作者：复旦大学附属肿瘤医院病理科 盛伟琪 黄丹 来源：医学论坛网 日期：2013-09-29
病例四 广东省人民医院 广东省医学科学院病理医学部病理科 武鸿美 刘艳辉
病史简介
患者，女，45岁，因反复全身乏力1年余就诊。患者于1年前无明显诱因晨起时出现全身乏力，伴头晕、意识下降、全身湿冷等不适，进食后症状可稍缓解，遂到广州市某医院就诊：头颅CT等检查未见明显异常；查血糖降低，考虑为“低血糖”；腹部CT检查发现胰尾部见小结节影，边界清，平扫呈等密度，动态增强动脉期明显强化，门脉期及延迟后仍见强化，胰腺体部动脉期见一结节样异常强化影，边界清。入院后查空腹葡萄糖1 mmol/L（参考值3.89～6.11 mmol/L）；空腹C-肽（电发光法）：1 nmol/L（参考值0.37～1.47 nmol/L）；空腹胰岛素（电发光法）：230 pmol/L（参考值17.8～173 pmol/L）。结合相关检查，考虑为胰岛素瘤。
诊疗经过
胰尾部及胰体部各可扪及一实质性肿块，大小分别约1.0 cm×1.0 cm、0.3 cm×0.3 cm。完整切除胰尾及胰体部肿瘤，切除胰尾肿物前测末梢血血糖5.0 mmol/L，切除后复查血糖9.0 mmol/L；切除胰体肿物前测末梢血血糖10.2 mmol/L，切除后复查血糖11.5 mmol/L。
病理学检查
大体所见 术中冰冻：① 胰尾肿物为一灰白色组织，1.5 cm×0.6 cm×0.3 cm，组织中见一直径0.7 cm结节，全冰。② 胰体肿物为黄白色组织一块，0.4 cm×0.3 cm×0.2 cm，全冰。
镜下所见 胰腺肿瘤，瘤细胞大小较一致，胞浆丰富嗜酸性，排列成腺泡样或梁状，核分裂不易见[＜1个/10高倍视野（HPF）]（图1），肿瘤与周围胰腺组织分界尚清，未见血管侵犯；周围胰腺组织未见异常。免疫组化结果：低分子量细胞角蛋白（CAM5.2）（+）、细胞角蛋白（CK）（+++）、嗜铬粒蛋白A（CgA）（++）、突触素（Syn）（+）、Ki-67（约1%+）、CD56（+）、胰岛素（-）、胰高血糖素（少量瘤细胞+）、胃泌素（-）（图2-8）。
问题：该病例的病理诊断？
病例四：分析
该病例病理诊断为胰腺多发神经内分泌瘤，1级，结合临床，符合胰岛素瘤。根据2011年《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识》，病理诊断功能性神经内分泌肿瘤须结合临床，即患者出现特殊临床综合征并过度产生引起相关症状的激素，才可以用激素后加“瘤(oma)”的诊断名称，如胃泌素瘤、生长抑素瘤等。
本例患者多次出现低血糖症状，且生化检查结果显示血糖低，空腹胰岛素水平升高。头颅及胸部磁共振成像(MRI)未见异常。甲状腺功能、促肾上腺皮质激素、皮质醇、生长激素、胰岛相关抗体未见异常，以上结果排除了非胰腺原因引起的胰岛素升高。结合胰腺CT结果，临床诊断“胰岛素瘤”。因此本例患者病理诊断神经内分泌瘤明确，结合临床，符合胰岛素瘤。
但值得讨论的问题是，在本病例免疫组化检测中常规设置的阳性对照可检测到胰岛素的表达，但在被检测组织肿瘤旁正常胰腺组织中胰岛细胞(内对照)未检测到胰岛素的表达，分析其原因可能是冰冻后组织抗原丢失所致。由此提示我们，在临床送检冰冻时，应尽可能留取肿瘤标本用于常规石蜡以保证免疫组化检测的可靠性和准确性。其次，据文献报道82%的胰岛素瘤直径<2 cm，47%<1 cm，甚至可小到2 mm以致定位困难。也有可能该患者存在其他微小且有功能的神经内分泌肿瘤，而临床无法观察到。