来源：医师报 2013-11-04
在 10 月 16 日北京站活动上，于 ESC 年会上公布的 SAVOR-TIMI 53 研究再次引发了国内外内分泌、心血管两大领域专家的热烈讨论。与会专家一致认为，SAVOR-TIMI 53 研究证实了二肽基肽酶 -4（DPP-4）抑制剂沙格列汀的心血管安全性，为糖尿病患者临床用药和指南更新提供了有力依据。
设计 随机对照的Ⅳ期多中心临床研究
国家心血管病中心医学研究统计中心李卫教授指出，作为一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅳ期临床研究，SAVOR-TIMI 53 设计严谨、合理，符合统计学原则。
该研究共纳入来自 26 个国家、788 家研究中心的 16492例伴明确心血管病（CVD）病史或多个危险因素（男性≥ 55 岁或女性≥ 60 岁，血脂代谢异常，高血压或目前吸烟）的 2 型糖尿病患者，随机分为安慰剂组和沙格列汀（2.5 mg/d 或 5 mg/d）组，平均随访时间为 2.1 年。受试者平均年龄为 65 岁，其中男性占 66.9%；平均体质指数为 31.2 kg/m2；平均糖尿病病程为 11.9 年；平均糖化血红蛋白（HbA1c）水平为 8%。
研究的主要终点是心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性缺血性卒中的复合终点；次要终点为主要终点事件及因不稳定性心绞痛、冠脉血运重建和心衰住院的复合终点。研究目的包括安全性和有效性两个方面，若研究结果达到安全性终点，即与安慰剂比较，如沙格列汀不增加主要终点事件发生率，则进一步进行有效性优效性验证，即与安慰剂比较，沙格列汀显著降低主要终点事件发生率。
李卫教授强调，该研究所纳入的患者来源广泛，按照CVD 合并状况、肾功能水平进行分层随机，确保了两组基线情况的均衡可比性，为后续的数据分析提供了良好的基础。
解放军总医院陆菊明教授也指出，在目前评估DPP-4抑制剂心血管安全性的研究中，SAVOR-TIMI53研究入选样本的HbA1c范围最宽（6.5%≤HbA1c水平≤12%），对其他降糖治疗无更多限制（肠促胰素治疗除外），样本量最大，且为唯一的TIMI系列研究。
结果 沙格列汀不增加心血管事件风险
美国糖尿病学会临床诊疗委员会主席、杜兰大学健康科学中心 Vivian A. Fonseca 教授介绍，SAVOR-TIMI 53 研究提示，对于有 CVD 病史或多重危险因素的2型糖尿病患者，在标准治疗的基础上加用沙格列汀不增加心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性缺血性卒中的主要复合终点。
沙格列汀组主要终点事件发生率为 7.3%，安慰剂组为 7.2%（HR=1.00，95% CI：0.89~1.12）， 沙 格 列 汀 组 达到非劣效性主要安全性目标（P<0.001），但未达到优效性主要疗效目标（P=0.99）；在意向治疗人群中也得到了相似结果（沙格列汀组 6.8%，安 慰 剂 组 6.4%，HR=1.03，95% CI：0.91~1.17）。 在 次要终点发生率上，沙格列汀组、安慰剂组分别为 12.8% 和12.4%（HR=1.02，95% CI：0.94~1.11；优效性 P=0.66，非劣效性 P<0.001）。
在血糖控制上，与安慰剂组相比，沙格列汀组患者2年时HbA1c水平较基线的降幅更显著（0.5%与0.2%，P<0.001），研究结束时HbA1c水平<7%患者的比例更高（36.2%与27.9%，P<0.001）；沙格列汀组的胰岛素和其他降糖药物需求明显低于安慰剂组。
该研究中两组因低血糖住院的发生率都较低（0.6%与0.5%，P=0.33），但沙格列汀组报告的低血糖（15.3%与13.4%，P<0.001）、重度低血糖（2.1%与1.7%，P=0.047）和轻度低血糖（14.2%与12.5%，P=0.002）发生率均高于安慰剂组。
在非心血管安全性方面，该研究也得出了令人放心的结果：与安慰剂组相比，沙格列汀组的胰腺炎和胰腺癌风险均未增加，进一步澄清了肠促胰素类药物的胰腺疾病风险问题；沙格列汀并未增加肾功能复合终点事件（肌酐水平增倍、透析、肾移植或肌酐 >6.0 mg/dl）风险，相反还能降低微量白蛋白尿发生和进展风险。此外，沙格列汀组的血小板减少、淋巴细胞减少、感染、癌症、过敏反应或皮肤反应、肝脏异常和骨折风险也均未增加。
解读 “心血管获益和心衰住院率增加”需长时间随访
在 SAVOR-TIMI 53 研究结果公布之前，临床医生关注的重点除了心血管安全性，更重要的是沙格列汀的心血管保护作用。然而结果显示，沙格列汀并未降低心血管事件风险。Fonseca 教授表示，导致这一结果的原因可能有很多，如受试者多为伴严重 CVD 或大血管病变的晚期糖尿病患者，基线时 CVD 已得到很好地控制等。参照 UKPDS 研究的长期随访经验，SAVOR-TIMI 53 研究 2 年随访时间尚不足以观察到沙格列汀的潜在心血管获益。此外，两组在血糖控制方面差异并不大，需进一步评估HbA1c水平与 CVD 的关系。
北京医院郭立新教授同意这一观点，“早期短期内降低血糖，微血管获益远多于大血管获益”。他指出，要想有心血管获益，DPP-4 抑制剂需要有强大的“多效性”作用。迄今为止，降糖治疗的心血管获益仍不明确。与其通过降糖来降低 CVD 风险，不如将重点放在控制高胆固醇血症、高血压和吸烟等方面。
在 SAVOR-TIMI 53 研 究中，沙格列汀组因心衰住院的患者比例高于安慰剂组（3.5%与 2.8%，HR=1.27，95% CI：1.07~1.51；优效性 P=0.007），但心衰死亡风险并未增加。Fonseca 教授指出，初步分析显示，心衰基线临床风险升高和N 末端 B 型利钠肽前体（NT-proBNP）水平升高的患者，心衰绝对风险最高；在基线 NT-proBNP 水平处于最高四分位的患者中，沙格列汀组的心衰住院风险明显高于安慰剂组。他指出，“目前很难解读这意味着什么，我们需要更多、更长随访的数据”，但这一发现为进一步评估其他降糖药物与心衰住院风险增加的关系提供了基础。
在回应“沙格列汀组糖尿病患者低血糖风险较安慰剂组增加”这一结果时，Fonseca 教授指出，进一步分析发现，只有在与磺脲类药物联用时，沙格列汀才显著增加低血糖事件风险；此外，若患者基线 HbA1c<7% 且接受胰岛素与其他降糖药物联合治疗，加用沙格列汀也显著增加低血糖事件风险。在基线不用任何降糖药物、单用二甲双胍或胰岛素、胰岛素与其他降糖药物联用的患者中，沙格列汀并不增加低血糖风险。只有基线单用磺脲类药物且 HbA1c<7.0%时，加用沙格列汀才增加严重低血糖风险。
郭立新教授指出，糖尿病患者若存在 CVD 风险，HbA1c目标应适当放宽，这样可规避低血糖事件风险。值得注意的是，无论在何种情况下，沙格列汀不增加住院低血糖事件风险。
影响 为临床用药和指南更新提供有力证据
自 2007 年美国食品药品监督管理局（FDA）对罗格列酮发出心血管安全警告以来，心血管风险已成为新型降糖药物安全性评估的重要内容，降糖药物的心血管安全性一直备受临床医生和患者的关注。2008 年，FDA 与欧洲药品管理局（EMA）要求新型降糖药物在申请上市时必须提供心血管安全性证据，新型降糖药物应“不导致无法接受的心血管风险增加”或对心血管风险产生“中性或有益的影响”。
Fonseca 教授强调，SAVOR-TIMI 53 研究“强调了开展降糖药物临床心血管终点大型研究的重要性”。沙格列汀是目前经最大样本证实心血管安全性的 DPP-4 抑制剂，满足 FDA/EMA 关于降糖药物心血管安全性的要求，是首个通过 FDA 心血管评估的口服降糖药物。
北京大学第一医院霍勇教授表示，SAVOR-TIMI 53 研究为糖尿病患者临床用药提供有力依据，可打消临床医生对 DPP-4抑制剂心血管安全性的顾虑。
陆菊明教授指出，随着证据不断涌现，胰高血糖素样肽 -1受体激动剂和 DPP-4 抑制剂这两类新型降糖药物在各国指南中的地位越来越明确。在 2013年美国临床内分泌医师协会指南中，它们的地位仅次于二甲双胍，且被注明“不良反应很少或可能有益”。2010 年《中国 2 型糖尿病防治指南》也将DPP-4 抑制剂列为二线备选药物。陆菊明教授认为，合并明确CVD 或者多重高危因素的 2 型糖尿病患者，可以考虑优选沙格列汀治疗。
北京大学人民医院纪立农教授在总结时指出，SAVOR-TIMI 53 研 究 虽 然 未 能 证 实DPP-4 抑制剂可带来心血管获益，但证实了该类药物的心血管安全性。与磺脲类药物相比，DPP-4 抑制剂具有较大优势，更加契合安全降糖的新理念。该研究设计严谨、实施规范、证据等级高，为国内外糖尿病指南的更新和制定提供了有力证据。