第一种划分方法
糖尿病是一种在古代就已经被认识了的疾病,但是它的历史却经历了发现—遗忘—再发现的无数次循环。从其总的发展来看,经历了以下四个阶段:
(1)“古代”阶段,在这一阶段里对糖尿病及其并发症的表现进行了最原始的描述;
(2)16至18世纪,称为“诊断”阶段,在这段时间内,糖尿病被证实为一种独立的疾病;
(3)19世纪中叶,称为“实验阶段”,在此时间内,初步认识了胰腺对于葡萄糖水平的调节作用以及在糖尿病状态下生物化学的异常。
(4)20世纪,从总体上对糖尿病及其代谢状况的认识有了突飞猛进的提高。在本世纪20年代初期,胰岛素的发现给糖尿病的科学研究、临床治疗以及对随后产生的社会效益,均有非常深刻的影响。进入80至90年代以后,随着医学科学的迅猛发展、先进实验手段的运用,有关糖尿病的研究及认识又有了更进一步的提高。
第一种划分方法,完全是按照时间顺序,没有知识内容的发展情况。
第二种划分方法
人类与糖尿病的斗争有着悠久的历史,在防治糖尿病的过程,经历4个发展阶段。
第二种划分方法,在时间顺序的基础上,突出了知识内容的发展情况。所以,用而第二种划分方法更好。但是,在实际应用中,必须先有按照时间顺序的知识产生的事实,然后才可以有按知识内容的发展情况的重新排列。
1.传统经验应用阶段
18世纪以前,由于科学技术的落后,人类对糖尿病病因病理认识还比较肤浅,治疗手段也比较单一。人们根据自己的文化传统和治疗经验,以当地的植物、生物及矿物原料作为药品来治疗疾病。这个阶段由于不能从解剖和生理上认识糖尿病,所以治疗效果较差。
古代埃及:世界第一次文字记载
象形文字的出现使我们可以充分了解古代埃及人所掌握的先进的医疗水平。职业的医生也开始从巫师中分离了出来,人们对疾病的观察也开始了细致化和系统化,开始有了专业的病历记录。人类关于糖尿病的记录就是从这里开始的。公元前1550年的埃及法老王雅赫摩斯一世(Ahmose I,约公元前1550年—约公元前1525年在位)时期的贵族墓群中发掘出来的文物中有一件珍贵的莎草纸(papyrus,亦称纸莎草)古抄本。其中记载着对许多种疾病的描述,这是人们在世界历史上发现的第一本医学实用病征列表,里面记述了多种常见的贵族疾病,其中包括一种叫做“多尿”的疾病,并且对这种病进行了详细的描述,当时的人们就已经开始注意到了,糖尿病患者的病征之一就是饮水量与尿量不成比例,饮的多,尿出的更多。后来这一表现在临床上被怀疑为是糖尿病的症状之—。这可能是迄今为止发现最早的关于糖尿病的描述。具有极其重要的医学史学价值。1920年,美国人埃德文·史密斯((Edwin Smith,1822-1906)的女儿将这个抄本捐给了纽约历史学会。1920年,该学会委托美国芝加哥大学古埃及学教授吉姆斯·亨利·布里斯泰德(James Henry Breasted,1865-1935)将这个抄本译成英文。《Ebers莎草书》是所发现古埃及医书中最古老的,它成书于公元前1550年,但据考证它抄自古埃及更早的医疗档案,一直能追溯到公元前3400年(5400年前)。Ebers莎草书有110卷,20米长。Ebers莎草书上还记载着七百种伤病的治疗方法,包括遭鳄鱼咬伤到脚趾甲痛。单单胃的病痛就列出廿项,包括便秘。便秘的治疗——食油与啤酒混合——即使在今天似乎也很适用。其中的一些处方推断可能就是来自于埃及医圣伊莫贺泰普(Imhotep)。伊莫贺泰普生活在第三王朝,埃及人奉他为神明,希腊人也把他与希腊的医学之神阿斯克勒庇俄斯(Asclepius)等同看待。
古代叙利亚:描述翔实生动
发源在小亚细亚的游牧民族赫梯人是世界历史上第一个使用铁器的民族,在与埃及王朝长期的作战中,他们俘虏了大量精通古埃及文明的技术人员,其中当然也包括大量的随军医师,这些医师最终奠定了小亚细亚医学基础。古代叙利亚人开始对各种贵族疾病进行长时间的观察、积累和治疗活动。
将近公元元年,罗马的两位医生又对本病作了描述,并命名为“diabetes mellitus”,即糖尿病,Diabetes的含义为外流、消耗,mellitus为蜜样或糖样的。
公元2世纪,希腊医生Cappadocia Aretaeus(阿瑞蒂乌斯,公元2世纪130-200)对糖尿病作了如下的描述:“糖尿病足一种非常可怕的痛苦,在人类中并不常见,患者溶化的肌肉和肢体流入尿中。病人从不能停止小便,尿流不止,就如同开厂闸门的渡槽。病人的生命是短暂的、不愉快的、十分痛苦的。患者将不停地饮水,但是这与大量的尿液不成比例,并且引起更多的排尿。人们无法控制这些病人的饮水或小便。如果让这些病人禁水片刻,他们的嘴会变得非常炙热,身体会变得干枯,内脏好象会被烧焦;病人会反复出现恶心、疲劳、烦渴,过不了多久,就会死亡。”这是多么详实而又生动的描述,人们甚至不敢相信,这竟然是2200多年之前的人写出来的。这些描述正是晚期糖尿病患者的主要病征。尽管这一描述在通过翻译后,不如原文那样生动,但是在胰岛素出现之前,它给了人们关于糖尿病非常鲜明的描绘。不难看出,这一描述是建立在1型糖尿病基础上的,患者之所以会出现如此糟糕的结局,是因为在当时外源性胰岛素还没有被发现。
古代印度:发现早期和晚期的区别
在印度数千年的文明长河里,统一时间不足400年,长期的战争带动了医学特别是解剖学的发展,与众不同的是,印度的医学并非由专业的医师所掌握的,而是由掌握相关医学知识的僧侣们进行传播和治疗的。
公元5世纪到6世纪,曾经短暂统一北印度的笈多王朝濒临灭亡,其上层社会生活日益腐败,奢华。此时的皇宫之中,“多尿病”流行一时。众多有着精湛医学技术的僧侣云集首都华氏城。为了治疗“多尿症”,他们每天都在宫门口等待着皇宫里的王族患者送出来的尿壶。通过长时间的比对,两位僧侣发现“多尿症”患者的尿液与正常人的相比要粘稠许多。
情形还远不止如此,在一次比对过程中,他们无意将一些尿样洒落桌畔。这些尿样竟然像蜜一般,立刻吸引了大量的蚂蚁前来疯狂吸吮。“这是什么?除了蜂浆,我还从没有发现如此有趣的事情,蚂蚁竟然如此喜爱这些尿!”在长期的观察中他们发现这些尿竟然是甜的!甜尿的发现立刻引起了华氏城僧侣们的广泛关注。他们把所有的尿样分类来进行研究,所有的“多尿症”患者,他们的尿样竟然无一例外都是甜的。在分类对比的过程中,他们对糖尿病的认识又一次加深了,而且注意到肥胖和糖尿病的关系,指出糖尿病可以世代相传,他们甚至认为可以把糖尿病区分为两种不同的类型:一种是表现为身材粗壮、贪食、年老的肥胖患者,而另一种是以消瘦、脱水、多尿和疲惫为特征,瘦小的病人,后者的生存时间更为短暂。现在已经很难再找到发现甜尿的那两名僧侣的名字了,但是可以肯定的是,他们是真正的糖尿病研究的先驱者。
病因解释:矛头直指肾脏,把糖当盐
与此同时,公元5-6世纪,中国、阿拉伯和日本的医生们也都先后发现甜尿这一重要的糖尿病病征。他们推断,只有内脏器官的损害才会造成甜尿和多尿的病情。受于当时的医疗条件和认识的局限性,他们均把肾脏器官病变指定为造成甜尿和多尿的主要病因。现代医学已经证明了,糖尿病也确实是引起肾脏病变的一种诱发因素。到了16世纪,瑞士医生Von Hoheouheim发现糖尿病患者的尿液水分蒸发后会含有一种异常的白色粉末物质。但是他不认为这种物质是糖份,一直以为糖尿病是肾脏损害造成的。他在论文里写道:“可以推断,‘多尿病’是由于盐在肾脏的异常积淀所引起的”。
17世纪
直到文艺复兴之后的17世纪,英格兰人Thomas Willis才终于发现了“甜尿”这一事实,比东方各地的发现晚了整整1000余年。在这一时期,另一位值得注意的人物是临床医学的奠基人托马斯·塞登汉姆(Thomas Sydenham,10 septembre 162429 decembre 1689),他首先推断糖尿病是一种全身性疾病,病变发生在血液中,他认为在血液中的“乳糜”不能被完全消化,其未被吸收的残余部分被释放到血液中而导致发病。
Thomas Willis
Image courtesy of the Blocker History of Medicine Collections,
Moody Medical Library, Univ. Texas Med. Branch, Galveston
Thomas Willis与当时德国著名的医生约翰共同发表了一篇关于此发现的论文。并在论文中首次使用了一个拉丁文词汇Mellitus,意为极甜。除此之外,他们还把Mellitus和阿瑞蒂乌斯在形容这种病时所使用过的Diabetes结合在了一起。就这样,一个古老的疾病被赋予了新的命名,它的专有名词被叫做Diabetes Mellitus,也就是糖尿病。
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2.化学药物兴起阶段
18世纪后,随着西方工业革命的兴起,医学实验技术的进步和发展,人类对生命活动的的特征有了进一步的认识,人们从解剖和生理上发现胰岛素与糖尿病的密切关系。
1776年,英格兰医生Matthew Dobson(1735-1784)进一步的发现,糖尿病患者的血清竟然如同尿液一样含有糖份。这是一个令人振奋的发现,这一结果推翻了“糖尿病是单纯脏器病变所引起的疾病”这一长达千年的理论。因此进而肯定了这一事实:糖尿病是一种全身性慢性病变。
1788年,英格兰医生Thomas Gamley在一次意外事故病人救治的过程中,发现胰腺损伤竟然可以引起糖尿病。这个信号提醒人们开始把引起糖尿病原因的探索指向了其它脏器。
同时,化学工业的兴起给人们应用化学药物治疗糖尿病带来了前提和条件。这个阶段,产生两大类治疗糖尿病的药物:
一类是磺脲类降糖药,主要的药物机理是刺激和促进胰岛β细胞分泌胰岛素;
第二类为双胍类,它主要作用是抑制肝糖元的合成,增加肌肉内葡萄糖无氧酵解,增加周围组织对葡萄糖的利用,抑制肝及肾脏的糖异生作用,抑制葡萄糖从肠道吸收,增加对胰岛素的敏感性。
目前,临床上常用的优降糖和降糖灵,前者为磺脲类,后者为双胍类。这个阶段,开启了化学药物治疗糖尿病的新纪元。特别给非胰岛素依赖性糖尿病患者带来了福音。但这类药物对1型糖尿病患者(即胰岛素依赖)几乎无效。
一直到19世纪50年代,法国生理学家Claude Bernard(1813年7月12日-1878年2月10日)的出现了。他是一个医学天才,他的研究和认识让人们诧异和惊喜。
第一就是甜尿中的那些白色粉末——葡萄糖在肝脏中是以糖原的形式进行储藏的。
而第二点重大发现就是,中枢神经系统具有明显的调节血糖的作用。他还发现大脑延髓受到损伤后,可以引起糖尿病。
1869年,德国病理学家保罗·兰格尔翰斯(Paul Langerhans,1847年7月25日-1888年7月20日)发现胰腺外分泌腺及导管组织间,有一群很小的细胞团块,这些细胞团块是不同于胰腺的其它细胞的。但是当时,他并未能认知这些细小细胞的作用。就是他发现的这些小细胞,改变了之后的几代人。
1889年,两位德国生理学家奥斯卡·明科夫斯基(OscarMinkowsk)和约瑟夫·冯·梅林(BaronJosephVonMering)在研究胰腺和脂肪消化关系的时候意外发现,被切除了胰腺的实验狗,排出了大量吸引苍蝇的尿。在这些尿液中含有葡萄糖。基于这个实验性糖尿病模型基础,他们把胰腺锁定为导致糖尿病的一级嫌疑犯。
1893年Edounard Laguesse将保罗·兰格尔翰斯(Paul Langerhans)发现的这些位于胰腺外分泌腺中间的像孤岛一样的细胞团称为Langerhans胰岛,简称胰岛。在胰岛被发现不久,科学家通过实验发现胰腺具有内分泌功能,起所分泌的物质有降低血糖的作用,这个功能是由胰岛来完成的。
1909年,比利时医学专家Jeande Meyer做出了大量的实验,上百条实验狗被切除了胰岛。他不止观察和监测这些被切除了胰岛的狗的血糖和尿,也仔细的分析了胰岛本身所分泌的物质,他把这种由胰岛分泌出来能够降低血糖的物质命名为“胰岛素”。
胰岛素命名之后,医学工作者就开始致力于寻求和获得这种能够降低尿糖和血糖的“胰岛素”。他们还不知道,是什么能够使人体产生足够多的胰岛素。
德国柏林的医学专家Georg Zuelzer开始研究胰腺提取物。
他首先找来了一条带黑色斑点的实验犬,在麻醉过后,他开始对它实行胰腺切除手术。手术很成功,这条可爱的小狗非常顺利的患上了糖尿病。Georg Zuelzer为它注射了一些已经准备好了的胰腺提取物。经过几次研究和检测,Georg Zuelzer证明了这些胰腺提取物确实是具有降低尿液中葡萄糖含量的作用。他非常兴奋,希望把他的实验应用于临床。为此他特意挑选8名糖尿病患者,他们每个人都病情严重。Georg Zuelzer准备了足够多的由他亲手提炼的胰腺提取物。但是意外的情况发生了,患者们先后死去。并非因为糖尿病,而是由于胰腺提取物本身。这种提取物在当时看来固然先进,但在我们今天看来却是非常粗糙的,它本身除了降糖物质以外,还有很多有毒物质。这些有毒物质首先破坏了血液,造成了患者的全身发热,在之后的短时间里,造成患者的先后死亡。
3.胰岛素使用阶段
1889年,两位国外学者首先报道以切除狗胰腺的方法,制造了实验性糖尿病模型,1901年,另一位学者注意到死于糖尿病的患者胰岛细胞发生了改变。因此,很多学者都致力于制备能够矫治本病的胰腺浸液,但直到1921年,加拿大(Canada)的外科医生弗雷德里克·格兰特·班廷爵士(Sir Frederick Grant Banting,1891年11月14日-1941年2月21日)和查尔思·贝斯特(Charles H Best,1899~1978)于1921年发现了胰岛素(insulin)。6个月后,胰岛素就开始用于临床,明显延长患者的寿命。这在糖尿病研究历史上是一个划时代的里程碑。
为纪念Frederick Banting的巨大贡献,世界卫生组织和国际糖尿病联盟将Frederick Banting教授的生日——11月14日定为“世界糖尿病日”。
1936年长效胰岛素问世,20世纪60年代人工合成胰岛素取得成功。
胰岛素的出现,挽救了许多1型糖尿病患者的生命,医学上把依赖胰岛素才能生存的糖尿病患者,称之为胰岛素依赖型糖尿病。
4.综合技术发展阶段
20世纪70年代以来,随着科学技术飞速发展,人类对糖尿病的认识更加深刻,治疗手段更加丰富。治疗药物方面,糖尿病药物成员增加至5位,即双胍类、磺脲类、α-葡萄糖酐酶抑制剂、磺脲类促泌剂和非磺脲类促泌剂。治疗药物的增多,使临床医生有了更多可选择的治疗手段,从整体上提高了糖尿病的治疗水平。在给药途径方面,胰岛素泵的出现,大大增加了胰岛素的使用效果。从检测技术上,72小时动态血糖检测仪的发明和应用,使临床医生对糖尿病患者病情变化有了更详细、更准确的判断,这样医生更能有的放矢地根据不同病人、不同阶段的血糖情况进行调整治疗方案,提高疗效。目前,在西医疗法中采用72小时动态血糖检测,再加上胰岛素泵治疗,是目前先进国家治疗糖尿病的最高水平。
糖尿病防治之所以征途漫漫,原因在于人类对糖尿病的病因还没有完全的认识。现代医学认为,糖尿病的产生与人体免疫能力减退、人体受到病毒感染、人体细胞基因突变等等关系密切,但不管什么原因,胰岛功能减退衰竭,胰岛素分泌绝对和相对不足,从而使肝糖原和肌糖原不能合成,引起糖、脂肪、蛋白质、水电解质代谢紊乱,是糖尿病的基本病理。糖尿病的发病机理比较复杂,主要涉及包括胰岛素抵抗和β细胞减损两个方面,在血糖升高和临床症状出现以前已经存在了。所以,治疗糖尿病关键在于恢复人体胰岛β细胞分泌功能和胰岛素受体的敏感性。
目前,世界医学界尚无特殊的办法,解决这一医学难题。
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