近20年来，在心律失常的临床治疗领域，经导管介入治疗和器械治疗一直是研究的热点，而药物治疗则处于相对的低谷阶段。但尽管如此，对于多数的心律失常患者而言，药物治疗仍是治疗的主线或必需的组成部分，而且近年来一系列关于抗心律失常药物的循证医学研究结果已经对心律失常药物治疗的临床产生了重要影响，本文对此进行简要综述。
一、心房颤动治疗策略的转变
心房颤动（房颤）是临床最常见的持续性心律失常，其根本性的治疗策略包括2个，即控制心室率和复律并维持窦性心律（窦律）。基于经验和推理很容易认为复律并维持窦律可能要优于控制心室率。然而近年发表的一系列对这两种治疗策略进行比较的临床试验结果已经推翻了这一推定。这些试验有5个，即PIAF（Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation）、AFFIRM（Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management）、RACE（Rate Control versus Electrical Cardioversion for Persistent Atrial Fibrillation）、STAF（Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation）及AIRCRAFT（Australian Intervention Randomized Control of Rate in Atrial Fibrillation Trial）[1-5]，其中以AFFIRM试验的样本量最大，最具代表性[2]。AFFIRM试验是一项欧美多国多中心临床试验，入选4060例年龄≥65岁或有其他危险因素的房颤患者，随机分为抗心律失常药物复律组和控制心室率组，平均随访3.5年后，两组的死亡人数分别为：控制心室率组306例、复律组356例（P=0.058）；两组的次要终点，包括缺血性脑卒中、严重出血及心脏骤停等差异亦无显著性。其它试验的主要结果与AFFIRM试验类似。此外，这5个试验中的3个（AFFIRM、RACE和STAF）均发现复律组的血栓栓塞事件发生率有高于控制心室率组的趋势。上述试验的结果表明，假设的复律并维持窦律的优越性并未获证实，而且控制心室率至少与复律和维持窦律相当，所以应将心室率控制列为持续性房颤的一线干预对策（primary strategy）。
需要对上述试验进行说明的有两点：
①现阶段房颤复律和药物维持窦律的总体疗效仍较差，而房颤经导管根治技术则进步飞快，所以复律与控制心室率的争论并未结束。发表于今年NASPE会议上的一项针对持续性房颤的非随机临床试验的结果表明，经导管消融根治房颤在终点事件方面优于药物治疗[6]。
②对于某些特定患者的处理需要区别对待，例如AFFIRM试验的亚组分析就表明，对于年龄<65岁的患者，复律治疗要优于控制心室率治疗。
二、病理性室性心律失常的药物治疗
多年来，合并器质性心脏病（如心肌梗死和慢性充血性心力衰竭）的室性心律失常的治疗一直是临床的难点。虽然近年埋藏式心脏复律转复除颤器（ICD）已经使恶性室性心律失常的治疗状况有了很大改观，但仍需要药物进行辅助治疗。胺碘酮、索他洛尔及dofetilide等已经临床试验证实能有效减少ICD的放电次数。对于多数不适于接受ICD治疗的病理性室性心律失常患者，目前可供选择的药物不多。多项病理性室性心律失常抑制试验（如CAST研究）的结果已经将I类抗心律失常药打入冷宫，原因是这类药物虽然能有效降低室性心律失常的发生，但并不能改善其预后，甚或发现治疗组的死亡率要高于对照组[7]。这些研究的结果使得III类抗心律失常药被再次关注并寄与厚望。然而在临床实践中，传统抗心律失常药物固有的心脏抑制作用及脏器毒性作用却与期望的生存率提高之间形成矛盾，这一点在心力衰竭合并室性心律失常的治疗时尤为明显。因此，在选择抗心律失常药物时，通常首选胺碘酮，如无效或有应用禁忌，可选择新型III类药物（如dofetilide），但应注意监测肾功能。鉴于部分病理性室性心律失常具有潜在的致死风险，仅在室性心律失常已发生后再进行干预的下游治疗（downstream approach）是远远不够的，还必须要对心律失常形成的基质（substrate）进行干预，即上游性治疗（upstream appraoch）。所以，近年在病理性室性心律失常的治疗策略中特别强调在给予抗心律失常药物的同时，应加强针对基础心脏病的治疗[8]，如在心肌梗死后的病人应充分使用β受体阻滞剂、阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂、“他汀”类降脂药物；在慢性心力衰竭病人首先用好血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、利尿剂等。
三、新型III类抗心律失常药的临床评价
近年新应用于临床的抗心律失常药主要是III类药，其中ibutilide和dofetilide已被FDA批准用于临床，Azimilide、Dronedarone、Tedisamil和Trecetilide正处于临床前试验阶段。和传统的III类抗心律失常药（胺碘酮和索他洛尔）相比，新型III类药主要有以下几个方面的特点：①药理作用更为单纯（Dronedarone除外），主要通过阻断延迟整流钾电流（Ik）或瞬间外向钾电流（Ito）而延长动作电位时程及心肌组织的有效不应期；②无心脏抑制作用，甚或具有一定的改善左室功能的作用，故对心力衰竭患者无明显不利影响；③主要副作用是尖端扭转室速（TdP），多发生在用药早期，其发生可能和这类药多具有逆向频率依赖（reserve rate-dependence）作用有关[9]。
有关ibutilide和dofetilide已完成了多个随机对照临床试验，主要用于观察对房颤和心房扑动（房扑）的转复效果及对病死率等终点事件的影响。Oral等[10]观察了房颤经胸电复律前给予ibutilide 1mg静脉注射对转复率的影响。连续100例房颤患者，随机分为直接经胸电复律组和ibutilide预处理后电复律组，结果显示，直接经胸电复律组的房颤转复率为72%（36例），ibutilide预处理后电复律组的房颤转复率为100%，其中20%为单纯静脉注射ibutilide转复，80%为ibutilide预处理后电击转复。这一结果表明，ibutilide具有增加经胸电复律成功率的作用。此外还有研究显示，静脉注射ibutilide对于终止心脏外科手术后房性心律失常的急性发作具有较好的效果，其中对房颤的转复率为58%（1mg组），对房扑的转复率为78%（1mg组）[11]。SAFIRE-D（Symptomatic Atrial Fibrillation Investigation and Randomized Evaluation of Dofetilide）研究观察到持续性房颤患者口服dofetilide 500mg bid后，3d内32%的患者转复为窦律，而安慰剂组仅为1%[12]。此外口服dofetilide在房扑房颤复律后的维持方面亦有较好效果[13]。在最新（2001年）的ACC/AHA房颤指南中，已将ibutilide和dofetolide列为持续性房颤复律治疗的一线药物[14]。DIAMOND试验对dofetilide在心力衰竭（DIAMOND-CHF）和心肌梗死（DIAMOND-MI）患者中应用的效果和安全性进行了评价[15,16]。DIAMOND-CHF研究共纳入1518例左室射血分数（LVEF）0.05），两组间的心性病死率与心律失常病死率亦无显著差异。治疗组的尖端扭转型室速的发生率为0.9%，根据肾功能调整剂量后为0.6%。上述研究结果表明，dofeitilide对于病死率无影响，但却又明显的抗心律失常作用，故其临床应用前景广阔。需要特别注意的是，在应用ibutilide和dofetilide时需要特别注意应用早期的尖端扭转型室速问题及肾功能的影响，早期监护下用药及根据肾功能调整剂量是必需的。
其它的几种新型III类药目前正处于临床试验阶段，这些药物亦分别有其独特之处,如Azimilide较少合并逆向频率依赖作用,因而理论上能减少尖端扭转室速的发生；Dronedarone的化学结果与药理作用与胺碘酮相似，但因组成部分中无碘元素，故临床应用可能更为安全等。
四、房颤抗凝治疗的新药——Ximelagatran
口服华发林抗凝是预防房颤血栓栓塞并发症极为重要的措施，但由于华发林的药理作用受多种因素影响，且个体差异大，故其剂量调整较为困难，需多次采血测定国际标化率（INR），如监测不当还会导致出血发生率增加。近年，一种新型的口服直接凝血酶抑制剂Ximelagatran问世，该药具有起效迅速、作用消失快及无需监测INR等特点，有望成为房颤抗凝治疗的新方法。近期发表的SPORTIF II（Stroke Prevention by Oral Thrombin Inhibitor in Atrial Fibrillation）研究比较了Ximelagatran与华发林（INR 2.0~3.0）对存在脑组中危险因素的非瓣膜病性房颤患者血栓栓塞并发症的预防作用，观察的主要终点事件为：一过性脑缺血（TIA）、缺血性脑卒中、严重出血等。研究共入选患者257例，平均年龄70岁，随机进入华发林组和3种不同剂量（20mg、40mg及60mg）的Ximelagatran组，共随访3个月。结果显示，华发林组发生2例TIA及1例严重出血，Ximelagatran组发生1例TIA、1例缺血性脑卒中，无严重出血。这一结果表明，Ximelagatran在减少房颤血栓栓塞事件方面至少与华发林效果相似，并且出血发生率更低[17]。
参考文献
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