发病机制

1胆囊癌发病的分子机制

胆囊癌发病的分子病理机制除胆囊腺瘤恶变外，目前认为有两条单独的途径可以诱导胆囊癌，即胆囊结石-慢性胆囊炎一胆囊癌途径和胰胆管合流异常基础上发生的胆囊癌。前一种途径可见于世界各地，是胆囊癌发生的主导途径，后一种则多见于日本。除了明确的临床和流行病学差异之外，两者在分子病理学机制上也有所不同。慢性胆囊炎所致胆囊癌，在邻近肿瘤细胞的正常上皮以及化生上皮中发现几个染色体区域(3p12-FHIT, 3p21-24,8p21-23 , 9p21-CDKN2A , 9q31-34、17p13-Tp53)逐渐累积的等位基因缺失(14% -70% )，线粒体DNA中D310突变( 46% -57%[30],p53过表达和突变，脆性组氨酸三联体(fiagile histidine triad, FHIT)基因表达缺失(55%-58% )[31]等特征性改变。由于等位基因缺失以及基因组不稳定等，导致临近肿瘤细胞的正常和化生上皮中积累了越来越多的分子异常。APBDJ所导致的胆囊癌既有与炎症背景下的胆囊癌类似的分子以及组织学改变，又有着与前者的显著区别。APBDJ胆囊癌病人存在广泛的上皮化生，而非慢

性炎症。APBDJ胆囊癌最显著的特点是相对高的k-ras 12号密码子区域突变(15%-58%)，这种突变常常发生在疾病的早期阶段，可以在化生细胞中观察到。尽管p53突变在两种病因背景胆囊癌中均存在，但在APBDJ中检出率极低，这一点非常特别。因此，可以认为在APBDJ胆囊癌中，p53突变是较晚发生或仅仅是肿瘤特异性的分子改变，而在慢性炎症背景下的胆囊癌中，这一改变却出现甚早。近年从正常胆囊上皮、慢性炎症到胆囊癌不同时期的各阶段分子病理学研究表明，在慢性炎症的刺激下，分子改变在早期即可发生，随着时间的延长，组织损伤的加重，序贯的分子改变逐步积累，最终从量变到质变，导致癌变发生。

2 胆囊癌发病的遗传易感因素

胆囊癌的发病率有明显地域和性别特征，印度北部、智利、巴基斯坦等地区为全

球最高，女性明显多于男性。因此，针对胆囊癌的遗传背景研究近年颇受关注。目前已发现许多基因的多态性与胆囊癌的易感性有关。抑癌基因p53 Arg72Pro多态性、胆固醇7-α羟化酶(cholesterol 7-alpha hvdroxvlase,CYP7A1) IIe462Va1多态性及其启动子(-204 A>C和-469T>C)单体型、EGF+61 G和TGF-β1-59CT基因型等胆石症人群患胆囊癌的概率更高[32-33]。其他如DNA修复基因(ERCC2,MSH2,OGG1),凋亡基因Caspase-8 ,血管紧张素I转化酶(angiotensin I-converting enzyme, ACE)等许多基因的多态性均可能是胆囊癌的遗传易感因素[34-35]。