作者：厦门医学院附属第二医院皮肤科 张明莉 编译 纪明开 校审

一、病例报告

病例 1：
   
一位 47 岁的白人男性，因肺部囊性纤维化行肺移植而导致免疫抑制，发现颈部淋巴结肿大 2 个月。组织活检结果为高级别神经内分泌癌，肿瘤细胞角蛋白 20（CK20）阳性，甲状腺转录因子 1（TTF-1）阴性，符合 MCC，被认为是没有侵犯皮肤、没有发现原发性肿瘤的 MCC。颈部淋巴结清扫术显示 13/45 的淋巴结 MCC 阳性，没有发现结外转移。免疫组化显示少量 CD8+ 淋巴细胞浸润，无 MCPyV T 抗原表达。对患者进行了辅助放射治疗。
     
在诊断后 3 个月患者开始出现多处局部复发，累及双侧腮腺、颈部和腋窝。这些地方接受了手术或（或）放射治疗。诊断 3 年后，由于局部复发和疾病进展，患者目前仍在接受放射治疗，但没有远处转移的证据。

病例 2：
    
一个 48 岁的白人男性，因多囊肾行肾脏移植而导致免疫抑制，出现右侧腹股沟淋巴结肿大。组织活检显示为转移的高级别神经内分泌癌，肿瘤细胞表达 CK20 和神经内分泌标志物，缺乏 TTF-1，与 MCC 一致，被认为是没有侵犯皮肤的 MCC。活检证实患者出现肝转移，转移病灶内没有发现 CD8+ 淋巴细胞和 MCPyVT 抗原。227 个癌症基因的突变分析发现了 21 个体细胞基因突变，如 RB1、NOTCH1 和 PTEN，没有检测到 TP53 突变。同时检测到了 MDM4 染色体的低水平扩增。患者接受卡铂、依托泊苷和派姆单抗治疗。2 个月后，发生脑转移，接受立体定向放射治疗，之后继续派姆单抗治疗。然而，患者病情出现恶化， 开始接受临终关怀，在最初确诊 9 个月后死亡。

二、讨论
     
免疫抑制状态下 MCC-UP 的发生是 MCC 罕见的表现。
  
2006—2020 年，本研究在 700 例 MCC 患者中只遇到了 2 例。迄今已报道 6 例。一个病例系列报告，接近 4% 的 MCC-UP 可出现免疫抑制，然而，由于发表和（或）抽样偏倚，这些数据可能被高估了。相比之下，据报道，免疫抑制患者发生不明原发病灶黑色素瘤的发病率为 2%。
   
免疫抑制情况下的 MCC-UP 患者与 MCC-UP 患者有很多相似性。MCCUP 男性和白人患者更常见。具有免疫抑制情况的 MCC-UP 报告病例中，6/7（86%）是男性患者。绝大多数病例中，有关人种族群的数据并未报道。先前的报道表 明，78% 的 MCC-UP 患者出现淋巴结病变（ⅢA 期），最常见于腹股沟。而对于免疫抑制情况下的 MCC-UP 患者，有 57% 的患者仅出现淋巴结病变。
     
与 MCC-UP 相比，免疫抑制情况下的 MCC-UP 患者表现出了明显不同的临床特征，即患者年龄更轻且预后更差。现有病例报告中，确诊年龄平均为 48.9 岁，其中 71% 病例（5/7 病例）早于 50 岁确诊，在后续随访表明 71%（5/7 病例）病例死于该疾病。生存率上，MCC-UP 与 MCC-KP 相比有统计学差异（P＜0.001），在确诊年龄上没有明显差异，90% 病例诊断年龄都超过了 50 岁。
     
免疫抑制情况下 MCC-UP 表现的独特病程可能是由于免疫抑制的存在，而免疫抑制已被证明与疾病早发和预后差有关。预后不良可能与 MCPyV 阴性或肿瘤组织内缺少 CD8+ 淋巴细胞有关，这两种情况在我们的两个病例中都有发现。应该注意到，大多数 MCC 患者肿瘤内 CD8+ 淋巴细胞浸润较少或缺失，那些瘤内 CD8+ 淋巴细胞浸润高水平的患者生存率较高。值得注意的是，目前报道中只有 1 例免疫抑制情况下的 MCC-UP 病例进行了 MCPyV 检测，结果为阳性。此前认为，与 MCC-KP 相比，MCCUP 与 MCPyV 的相关性明显较低；然而，有与之矛盾的报道。
     
据研究者所知，这是第一个证实免疫抑制下 MCC-UP 肿瘤内淋巴细胞缺少并提供基因组分析的报告。对一个病毒阴性肿瘤进行基因突变分析，证实了 RB1 和 NOTCH1 突变的存在，与先前的报道一致。然而，与大多数 MCPyV 阴性的 MCC 不同，该肿瘤缺乏 TP53 突变。这提出了一个问题，即在免疫抑制背景下，MCC-UP 是否具有其他 MCC 肿瘤中报道的全部基因组变化。在这种情况下，MDM4 的复制扩增可能是 TP53 失活的替代机制，与之前 MCC 的报道相一致。由于基因检测套组的有限覆盖范围，我们无法对紫外线导致的突变进行评估。
     
免疫抑制和 MCC-UP 的矛盾组合导致一些人认为可能存在非皮肤原发性病变，如在淋巴结内发生新的 MCC。尽管 MCC 自身的细胞来源未知，但鉴于在 MCC-UP 中发现的紫外线相关 DNA 损伤和 MCPyV 阳性的高发生率（两者都支持皮肤来源），这种可能性仍然不太可能。与先前的一个免疫抑制下 MCC-UP 患者 MCPyV 呈阳性的病例报告相类似。
     
另一理论认为 MCC-UP 和免疫抑制共存与免疫抑制性质的差异有关。关于 MCC 免疫抑制的报道表明，实体器官移植（SOT）是最常见的免疫抑制情况之一，而 HIV 是最不常见的。在我们对免疫抑制背景下的 MCC-UP 研究中，4 例（50%）涉及 SOT，其余 4 例（50%）涉及 HIV。由于 SOT 和 HIV 主要减弱细胞免疫，完整的体液免疫可能逆转原发病变。
     
总之，在免疫抑制情况下的 MCCUP 是一种罕见的 MCC 表现，皮肤科医生应该意识到它的存在。病例可出现 MCPyV 阳性或阴性，可表现为肿瘤内 CD8+ 淋巴细胞的缺少，这些都与免疫抑制背景一致。与 MCC-UP 患者相比，免疫抑制情况下的 MCC-UP 患者发病更年轻，预后更差。对这一临床现象的进一步研究有助于对疾病机制的深入了解。

来源：《JAAD Case Rep》2021年 2月报道《免疫抑制患者不明原发病灶的梅克尔细胞癌：病例报告（作者 RizzoJM 等）》