作者：袁志英，邓姗，唐山中心医院，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，国家妇产疾病临床研究中心

病例１

患者２３岁，未婚，无性生活史，因“无自主月经 来潮”于２０１９年７月６日就诊于北京协和医院。 患者系母亲第一胎顺产，孕期无异常疾病及特 殊用药史；自幼生长发育同正常同龄人，嗅觉正常， 学习 成 绩 中 下 等；乳 房 有 自 主 发 育，无 腋 毛、阴 毛。 １８岁仍无自主月经来潮，当地医院间断人工周期治 疗２年，用药期间月经可规律来潮。之后停药２年， 无月经来潮。２０１７年开始间断口服芬吗通（２／１０）， 用药期间月经规律来潮。既往先天性眼底发育不好 （左眼无视力），８个月时患脑炎。家族史无特殊。 查体：身 高 １６３ｃｍ，体 重 ６０ｋｇ，体 质 量 指 数 （ＢＭＩ）２２．５８ｋｇ／ｍ２；双乳Ⅲ～Ⅳ级，无溢乳，乳晕周 围、脐下无长毛，无腋毛；外阴女性型，无阴毛，发育 欠佳。肛查：可触及小条索样子宫结构，双附件未及 明显包块。染色体：４６，ＸＸ。 ２０１９年７月１０日 激 素 水 平 测 定：卵 泡 刺 激 素 （ＦＳＨ）４．６８Ｕ／Ｌ、黄体生成素（ＬＨ）３．４６Ｕ／Ｌ、雌二醇 （Ｅ２）８４．４１ｐｍｏｌ／Ｌ、孕酮（Ｐ）＜０．２５ｎｍｏｌ／Ｌ、睾酮（Ｔ）＜ ０．３５ｎｍｏｌ／Ｌ、泌乳素（ＰＲＬ）３２４．３６ｍＩＵ／Ｌ；甲状腺功 能：促甲状 腺 激 素（ＴＳＨ）９．９６５ ｍＩＵ／Ｌ、游 离 甲 状 腺素（ＦＴ４）９．１４ｐｍｏｌ／Ｌ。 诊断：原发性闭经，甲状腺功能减退。 予左甲状腺素钠片５０μｇ＋芬吗通（２／１０），月经 规律来潮。２０２０年１月６日行达必佳刺激试验，空腹 性 激 素 水 平：ＦＳＨ ４．１１ Ｕ／Ｌ、ＬＨ ４．３７ Ｕ／Ｌ、Ｅ２ １７９．８３ｐｍｏｌ／Ｌ、Ｐ＜０．２５ｎｍｏｌ／Ｌ、Ｔ＜０．３５ｎｍｏｌ／Ｌ、 ＰＲＬ３８３．７２ｍＩＵ／Ｌ；注射达必佳后１ｈ性激素水平： ＦＳＨ１０．１０Ｕ／Ｌ、ＬＨ２７．６４Ｕ／Ｌ、Ｅ２４４．０４ｐｍｏｌ／Ｌ、Ｐ＜ ０．２５ｎｍｏｌ／Ｌ、Ｔ＜０．３５ｎｍｏｌ／Ｌ、ＰＲＬ３４５．５６ ｍＩＵ／Ｌ。 头部磁共振成像（ＭＲＩ）：垂体大小、形态、信号未见 异常。患者２０２０年６月结婚，有生育计划，丈夫精 液正常，可选方案为生殖中心促排卵助孕或促性腺 激素释放激素（ＧｎＲＨ）泵治疗。

病例２

患者２５岁，未婚，无性生活史，因“月经不规律１７ 个月”于２０１９年１２月６日就诊于北京协和医院。 患者１２岁初潮，７ｄ／２８～４５ｄ，量中，痛经（＋）， 视觉模拟评分（ＶＡＳ）７分。高中及大学期间月经规 律，每月行经一次。２０１６年（２２岁）参加财务工作， 压力大，停经３个 月，自 服 中 药２ｄ后 行 经，之 后 月 经规律。２０１８年７月底曾有正常行经，２０１８年８月 在１０ｄ内体重减轻３ｋｇ，２０１８年１０月准备考试，压 力大，周期延长至２～４个月，２０１９年５月因停经４ 个月外院行孕激素试验（－），后予人工周期（补佳乐 １ｍｇ）两周期，未行 经；２０１９年７月１９日 改 为 芬 吗 通（２／１０）一 周 期，行 经 １ 次 后 自 行 停 药，停 经 至 ２０２０年２月。２０１９年１０月２８日（停经６０＋ ｄ）外院 · ８９ · 生殖医学杂志２０２２年１月第３１卷第１期 测性激素 水 平：ＦＳＨ８．２７ Ｕ／Ｌ、ＬＨ２．０２ Ｕ／Ｌ、Ｅ２ ９１．７５ｐｍｏｌ／Ｌ、Ｔ ２．１９ｎｍｏｌ／Ｌ、Ｐ１．６９ｎｍｏｌ／Ｌ、 ＰＲＬ１９７．７９ｍＩＵ／Ｌ。 查体：身高１６８ｃｍ，体重５３ｋｇ，ＢＭＩ１８．７８ｋｇ／ｍ２。 经直肠妇科超声：子宫未见异常，双卵巢多囊改变； 甲状腺功能正常。２０１９年１２月６日就诊时体重已 恢复。２０２０年２～６月采用补佳乐２ｍｇ ＋地屈孕 酮１０ｍｇ（后１０ｄ），月经规律。２０２０年７月３日行 达必佳刺激试验，空腹性激素水平：ＦＳＨ８．９４Ｕ／Ｌ、 ＬＨ３．７８Ｕ／Ｌ、Ｅ２１１３．７７ｐｍｏｌ／Ｌ、Ｐ１．６５ｎｍｏｌ／Ｌ、 Ｔ１．６７ｎｍｏｌ／Ｌ、ＰＲＬ１８２．３２ｍＩＵ／Ｌ、ＡＭＨ７．４９ｎｇ／ｍｌ； 注射达必佳 后 １ｈ 性 激 素 水 平：ＦＳＨ ２７．９３ Ｕ／Ｌ、 ＬＨ４４．５４Ｕ／Ｌ、Ｅ２１４３．１３ｐｍｏｌ／Ｌ、Ｐ１．５３ｎｍｏｌ／Ｌ、 Ｔ１．５９ｎｍｏｌ／Ｌ、ＰＲＬ１４６．２８ ｍＩＵ／Ｌ。头 部 ＭＲＩ 平扫未见明显异常。 诊断：功能性下丘脑性闭经（ＦＨＡ）。 ２０２０年７月开始芬吗通（２／１０）治疗至今，规律 行经，周期约２４～２５ｄ。

病例警示

一、功能性下丘脑性闭经（ＦＨＡ）的定义 下 丘 脑 性 闭 经 （ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ａｍｅｎｏｒｒｈｅａ， ＨＡ），是指垂体水平以上的中枢神经及下丘脑的病 因，导致下丘脑神经内分泌细胞脉冲式分泌 ＧｎＲＨ 不足引起的闭经，包括ＦＨＡ、基因缺陷或下丘脑器质 性疾病及某些药物因干扰下丘脑－垂体－卵巢（Ｈ－Ｐ－Ｏ 轴）引起的闭经。先天性基因缺陷导致单一 ＧｎＲＨ 缺 乏，包括特发性低促性腺激素性腺功能低下（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｈｙｐｏｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｃｈｙｐｏｇｏｎａｄｉｓｍ，ＩＨＨ）和 Ｋａｌｌｍａｎｎ 综合征，后者伴有嗅觉丧失或低下。下丘脑器质性 病变 包 括 下 丘 脑 肿 瘤、头部损伤或放疗、感 染 等。 ＦＨＡ 是排除性诊断，排除了上述原因的下丘脑闭经 则称之为 ＦＨＡ。

ＦＨＡ 的发病机制和诱因

下丘脑 ＧｎＲＨ 神 经 元 的 脉 冲 性 分 泌 特 性 也 决 定了垂体 促 性 腺 激 素（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ，Ｇｎ）的 脉 冲 式 分泌，ＧｎＲＨ／Ｇｎ脉冲 式 分 泌 的 周 期 和 振 幅 对 调 节 性腺活 动 性 和 整 个 生 殖 轴 具 有 至 关 重 要 的 作 用。 ＧｎＲＨ 对 Ｇｎ细胞上的自身受体具有自启效 应，仅 在生理周期（６０～９０ｍｉｎ）中对 ＧｎＲＨ 受体上调，频 率减慢会导致无排卵和闭经，频率加快或持续暴露 于 ＧｎＲＨ 也 会 导 致 Ｇｎ 无 反 应，结 果 处 于 下 调 状 态［１］。ＦＨＡ 的发病机制即为下丘脑 ＧｎＲＨ 脉冲失 调导致的 Ｇｎ分泌不足，从而导致月经中期黄体生 成素（ＬＨ）分泌高峰缺失、卵泡发育障碍、无排卵和 低雌二醇水平［２］，进而导致闭经。 ＦＨＡ 的三大主要诱因是体重减低、过 度 运 动 和／或精神心理应激［２－５］。

1.低体重：过度节食、神经性厌食、慢性消耗性疾 病、肠道疾病、营养不良等均可导致低体重，进而导致 机体可利用能量不足。有研究报道，ＬＨ 脉冲失调的能 量阈值为低于３０ｋｃａｌ／ｋｇ／ｄ［６］；在 Ｗｉｌｌｉａｍｓ等［７］的前瞻 性研究中，通过热量限制和运动结合来评估能量缺乏对 月经的影响，结果显示，从－４７０ｋｃａｌ／ｄ到－８１０ｋｃａｌ／ｄ 的不同水平的能量不足能够导致月经紊乱，但此阈值 有明显的个体差异，且生长发育过程中的青少年需要 更多的可利用能量来维持 Ｈ－Ｐ－Ｏ轴的正常功能。

２．应激状态：各种生活不良事 件，如 生 活 环 境 改变、工作学习压力较大、过度悲伤等会导致机体处 于应激状 态，应激状态可激活下丘脑－垂 体－肾 上 腺 轴 （ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ－ｐｉｔｕｉｔａｒｙ－ａｄｒｅｎａｌ ａｘｉｓ，Ｈ－Ｐ－Ａ 轴），进而通过错综复杂的神经内分泌调控最终抑制 下丘脑弓状核脉冲分泌 ＧｎＲＨ。

3.过度运动：过度运动导致皮质醇和胃饥饿素 升高、瘦素降低、低体重等，从而影响 ＧｎＲＨ 的脉冲 调控。 体重降低、过度运动及应激常同时存在，这些患 者通常合并 情 绪 和 性 格 障 碍，如 偏 执、过 度 追 求 完 美、认知缺陷等，心理和代谢因素相互混杂，变化多 端，最终抑制 ＧｎＲＨ 节律［８－９］导致闭经。

ＦＨＡ 的诊治原则

２０１７年由美国生殖医学学会（ＡＳＲＭ）、欧洲内 分泌学会和儿科内分泌学会制定的 ＦＨＡ 临床实践 指南［１０］指出，建议对月经周期持续超过４５ｄ和（或） 闭经３个月及以上的青少年和妇女进行评估，要详 细询问病史，包括饮食及运动情况、体重波动等，并 对患者进行心理社会应激源的筛查，在 诊 断 ＦＨＡ 前必须排除器质性病变导致的闭经。ＦＨＡ 是可逆 的，通过增加体重、改善营养、减少运动量等可以恢 复月经，但月经恢复较慢，周期较长，一项对神经性 厌食症患者的队列研究显示，患者恢复月经需要的 体重要比闭经时的体重增 加 ２．０５ｋｇ，８６％的 患 者 在达到该体重后的６个月内恢复月经［１１］，行为认知 治疗（ＣＢＴ）有助于尽早恢复排卵［１２］。

ＦＨＡ 的鉴别诊断

除了妊娠以外，ＦＨＡ和多囊卵巢综合征（ＰＣＯＳ） 是继发性闭经最常见的原因。一项纳入２６２例继发闭经患者的 病 例 研 究 中［１３］，３５％ 为 ＨＡ，且 几 乎 均 为 ＦＨＡ；１７％为 垂 体 性；４０％为 卵 巢 性，其 中３０％ 为 ＰＣＯＳ，１０％ 为原发性卵巢功能 不 全 （ｐｒｉｍａｒｙ ｏｖａｒｉａｎｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ，ＰＯＩ）；７％为子宫性，均由宫腔 粘连导致；１％为其他原因，如先天性肾上腺皮质增 生（ＣＡＨ）、卵巢及肾上腺肿瘤和甲状腺功能减退症 等。而一项关于原发性闭经的大型病例研究显示原 发性闭经最 主 要 的 原 因 是 性 腺 发 育 不 全，占４３％； １５％为苗勒 管 未 发 育（无 阴 道，有 时 合 并 无 子 宫）； １４％为生理性青春期延迟；７％ 为 ＰＣＯＳ；５％ 为 ＩＨＨ；３％为阴道横隔；２％为垂体功能减退；减肥或 神经性厌食症等所致 ＦＨＡ 占２％；９％的其他罕见 病因中包括 ＣＡＨ 等［１４］。 ＦＨＡ 和 ＰＣＯＳ是妇科内分泌及不孕不育门诊 中的常见病，均可表现 为 闭 经、不 孕，Ｂ 超 提 示 卵 巢 多囊样改变，需详细询问病史、仔细甄别化验检查， 避免误诊。ＦＨＡ 患者通常有节食、过度运 动、体 重 下降、应激等病史，ＦＳＨ、ＬＨ 水平多数降低，也可能 正常。在ＦＳＨ、ＬＨ 水平正常的患者中，孕激素试验 可帮助鉴别ＦＨＡ 和ＰＣＯＳ：ＦＨＡ 伴雌激素缺乏，很 少或没有撤退性出血，而ＰＣＯＳ不缺雌激素，在给予 外源性孕激素后通常有撤退性出血。至于高雄激素 血症的鉴别 意 义，ＰＣＯＳ患者中有相当部分没有高 雄激素血症，而 ＦＨＡ 患者中也有潜在的 ＰＣＯＳ，两 者可能共存［１０］。ＦＨＡ 恢复月经后也可能表现为类 似 ＰＣＯＳ的月经不调。雄激素水平正常、月经稀发 的女性同时有卵巢多囊（ＰＣＯＭ）、ＦＨＡ 以及 ＡＭＨ 升高，在下丘脑功能恢复后，有较高的风险是高雄激 素型 ＰＣＯＳ［１５］。Ｃａｒｍｉｎａ等［１６］对４０例下 丘 脑 性 闭 经与２８例正常对照组的 ＡＭＨ、Ｔ 等激素水平及卵 巢形态进行回顾性比较，发现大约１０％的 ＦＨＡ 患者 同时存在ＰＣＯＳ，这组患者与其他下丘脑性闭经患者 相比，ＡＭＨ 和 Ｔ水平更高且卵巢体积较大（≥１０ｍｌ）。 陈怡等［１７］ 报道一例原发闭经患者，ＢＭＩ２６．４８ｋｇ／ｍ２， 超声提示双卵巢多囊样改变，因忽略了孕激素试验 （－）的病史，误诊为 ＰＣＯＳ，间断达英－３５治疗，有生 育要求后反复使用来曲唑及克罗米芬多个周期促排 卵无效，后修正诊断为 ＦＨＡ，给予 ＨＭＧ 添 加 小 剂 量 ＨＣＧ 促排卵ＩＶＦ－ＥＴ 助孕成功妊娠单胎并足月 分 娩。 这些研究都提示我们需要 重 视 ＦＨＡ 与 ＰＣＯＳ的鉴别，两者在性腺轴的功能状态以及药物 选择上有显著不同。本文中例２患者初潮后月经周 期２８～４５ｄ，减 重、应 激 后 闭 经，孕 激 素 试 验（－）， ＡＭＨ 水平较高，且达必佳刺激后 ＬＨ 升高１０倍以 上，均提示在 ＦＨＡ 后亦隐藏 ＰＣＯＳ潜质。 非典型 性 先 天 性 肾 上 腺 皮 质 增 生（ＮＣＡＨ）比 较罕见，也可表现为类似 ＰＣＯＳ的月经紊乱、闭经、 轻／中度的高雄激素血症和男性化外观等，但具有特 异性 诊 断 指 标 是 血 １７－羟 孕 酮 水 平。清 晨 空 腹 测 １７－羟孕酮水 平，如 ＜２～３ｎｇ／ｍｌ，可 排 除 ＮＣＡＨ； 如＞２～３ｎｇ／ｍｌ而＜１０ｎｇ／ｍｌ可 行 促 肾 上 腺 皮 质 激素 （ＡＣＴＨ）激 发 试 验，一 次 静 脉 注 射 ２５０ μｇ ＡＣＴＨ，３０ｍｉｎ测 定 刺 激 值，如 刺 激 值 ≥１０ｎｇ／ｍｌ 提示 ＮＣＡＨ［１］。三者的鉴别要点见表１

达必佳刺激试验的临床意义

垂体性闭经和下丘脑性闭经的共同特点是下游 低雌激素状态，对于无生育要求的患者而言，治疗上 没有明显差别，都是通过人工周期的雌／孕激素替代 治疗保护患者的骨骼、代谢、心理等健康，而对于有 生育要求的患者而言，治疗的策略可有不同。２０１７ 年由 ＡＳＲＭ、欧洲内分泌学会和儿科内分泌学会制 定的ＦＨＡ 临床实践指南建议以 ＧｎＲＨ 脉冲作为一 线促 排 卵 治 疗，如 不 可 获 取，可 注 射 Ｇｎ 诱 导 排 卵［１０］。ＧｎＲＨ 脉冲治 疗 是 利 用 人 工 智 能 控 制 的 微 型泵皮下 注 射 ＧｎＲＨ 类 似 物，模 拟 下 丘 脑 ＧｎＲＨ 生理性脉冲分泌模式，从而有效刺激垂体分泌 Ｇｎ， 促使性腺发育，分泌性激素及促卵子生成，获得妊娠 能力［１８］。垂体性闭经患者只能采用直接的 Ｇｎ促排 卵治疗，而对 ＧｎＲＨ 无反应。达必佳刺激试验的目 的就是区分垂体性闭经和下丘脑性闭经。 达必佳即醋酸曲普瑞林０．１ｍｇ，为合成的 ＧｎＲＨ 十肽同类物，其活性比天然 ＧｎＲＨ 强。在本文报道 的病例中，采用的是简化的达必佳刺激试验［１］，空腹 采血测定性激素后，肌注或皮下注射达必佳０．１ｍｇ， １ｈ后再次 采 血 测 定 性 激 素：刺 激 后 的 ＬＨ 值 比 基 础值上升２～３倍，提示垂体“正常反应”而病变部位 在下丘脑；ＬＨ 无改变或上升不超过２倍，提示垂体 “无反应”或“低反应”。例１为原发性闭经，嗅觉正 常，合并甲状腺功能减退，头 ＭＲＩ未见异常，达必佳 试验刺激后 ＬＨ 水平升高６倍，考虑病变在下丘脑； 例２为继发性闭经，有明确的工作、考试压力及体重 下降史，头 ＭＲＩ未见异常，达必佳试验刺激后 ＬＨ 水 平升高１１倍，故考虑ＦＨＡ，且不除外合并ＰＣＯＳ。

参考文献略。

来源：[1]袁志英,邓姗.从闭经中识别功能性下丘脑性闭经[J].生殖医学杂志,2022,31(01):98-101.