作者：伍迪，李杰，严妍，王金容等，云南省中医医院皮肤科，昆明市第三人民医院慢病管理科

1 临床资料

患者女，45 岁，1 年前无明显诱因全身出现大小 不等红斑、风团伴瘙痒、发热，最高体温 39 ℃，以夜 间为主，晨起缓解，有部分皮损 24 h 未消退，病情反 复发作，有关节疼痛，以膝关节为重。实验室检查: 抗核抗体谱、ANCA、免疫功能等未见异常，行皮损 组织病理考虑为“荨麻疹性血管炎”，多次就诊于外 院皮肤科、风湿免疫科及本科，诊断: “慢性荨麻疹、 荨麻疹性血管炎、成人 Still”等，先后予以“甲泼尼 龙、羟氯喹、沙利度胺片、环孢素 A、甲氨蝶呤片”等 药物治疗，关节疼痛缓解，但皮疹消退欠佳，于 6 个 月前入住本科。入院查体: 一般情况可，腋下、腹股沟区可触及多个肿大淋巴结，质韧，可活动。皮肤科 情况: 全身多发大小不等水肿性红斑、风团，部分有 融合，触之轻度浸润感，压之退色，有皮损消退后遗 留色素沉着斑( 图 1) 。患者既往体健，家族中无类 似疾病患者。辅助检查: 既往入院前血常规多次白 细胞升高，波动于( 9 ～ 13) × 109 /L、中性粒细胞绝 对值( 8 ～ 11) × 109 /L、血小板( 230 ～ 420) × 109 /L。 18 个月前皮损组织病理示( 图 2) : 表皮大致正常， 真皮浅层毛细血管扩张，血管周围可见稀疏或少量 淋巴细胞、中性粒细胞浸润，未见明显红细胞外溢， 血管壁未见纤维素沉积; 直接免疫荧光: IgA、IgM、 IgG、C3 均阴性。入院检查血常规: 白细胞 12. 65 × 109 /L、中性粒细胞百分比 86. 40%、中 性 粒 细 胞 10. 93 × 109 /L、血红蛋白 110. 0 g /L、血小板 547 × 109 /L; 血细胞沉降率 120 mm /h; C 反应蛋白 76. 58 mg /L; 铁蛋白532. 7 ng /mL; 血浆纤维蛋白原 8. 6 g /L， 余凝血功能无异常; 免疫球蛋白 IgM 5. 00 g /L，其他 免疫功能正常; 白蛋白 33. 6 g /L; 抗核抗体谱、ENA、 ANCA、类风湿因子、抗环状瓜氨酸抗体、抗角蛋白 抗体、T-Spot、肝肾功、甲状腺激素、肿瘤标记物未见 异常; HIV、梅毒检查均阴性。心电图、胸部 CT、腹 部 B 超均未见明显异常。诊断: 荨麻疹性血管炎。 予以枸地氯雷他定片、秋水仙碱、甲氨蝶呤片治疗后 皮损有所减少，关节疼痛减轻，但病情未完全缓解。 3 个月前再行检查示: 白细胞 11. 88 × 109 /L、中性粒 细胞百分比 83. 90%、中性粒细胞 10. 00 × 109 /L、血 红蛋白 104. 0 g /L、血小板 455 × 109 /L; 超敏 C 反应 蛋白 76. 00 mg /L; 血细胞沉降率 98 mm /h; 免疫球 蛋白 IgM 5. 3 g /L; 铁蛋白 467. 48 ng /mL; 白蛋白 36. 6 g /L; 血液免疫固定电泳组套: IgMκ 型单克隆 免疫球蛋白。1 个月余前行 Tc-99m-MDP 骨扫描示 ( 图 3) : 右侧肱骨远端、双侧股骨中下段、左侧胫骨 异常代谢活跃; 其余骨骼未见异常。符合 Schnitzler 综合征骨显像表现。诊断: 符合 Strasbourg 诊断标 准，明确为 Schnitzler 综合征。治疗及转归: 由于缺 乏 IL-1β 单抗及托珠单抗制剂，患者拒绝使用糖皮质激素，予 以 环 孢 素 150 mg /d 联 合 秋 水 仙 碱 1. 5 mg /d 治疗，服药后随访 1 个月来无发热，上肢 时有少许新发红斑，关节疼痛缓解。目前仍在治疗 随访中。

2 讨论

Schnitzler 综合征( Schnitzler syndrome，SCHS) 是 一种非常罕见的获得性全身炎症性疾病，主要特征 是荨麻疹样皮疹和 IgM 单克隆丙种球蛋白病( 少见 IgG) 。其他临床特征主要包括发热、肌肉、骨骼和/ 或关节疼痛以及淋巴结肿大等［1］。该病于 1972 年 由法国皮肤病学专家 Schnitzler 首先报告为慢性荨 麻疹和单克隆丙种球蛋白病的特殊组合，目前在国 际上 累 计 报 道 约 300 例［2］。 国 内 目 前 少 有 报道［3-7］。 本病临床常常表现为复发性全身性炎症，反复 发作的荨麻疹样皮损是大多数患者的首发症状; 80%的 SCHS 患者可出现骨痛; M 蛋白 的 筛 查 是 SCHS 诊断的关键，约 90%以上的 SCHS 患者 M 蛋 白为 IgM 型，以 κ 轻链为主，部分患者( ＜ 10%) 为 IgG 型［8］。由于临床医师对于 SCHS 的认识不足， 且本病罕见，使得 SCHS 的误诊、漏诊和延误诊断十 分常见［9］。 迄今为止，Schnitzler 综合征的发病机制尚不清 楚。该疾病自身炎症性质的第一个线索来自阿那白 滞素( 一种抗 IL-1 受体拮抗剂) 的高效治疗［10］。过 去几十年的治疗中 IL-1 阻断疗法已被证明在控制 疾病症状方面非常成功，表明白细胞介素 1 ( IL-1) 在 SCHS 的发病机制中起着至关重要的作用［11］。 研究显示外周血单核细胞( PBMC) 在脂多糖刺激下 产生过度的 IL-1 ［12］以及 IL-6 ［13-14］。托珠单抗( IL-6 抗体) 用于阿那白滞素疗效欠佳的患者中可使病情 完全缓解，表明 IL-6 在 SCHS 的发病机制中也起着 关 键 作 用［15-16］。 SCHS 患 者 血 清 IL-6 浓 度 更 高［17-18］，提示了 Schnitzler 综合征的发病与炎症小体 活化上调有关。IL-1β 是一种高效的促炎细胞因 子。它会导致中性粒细胞增多、贫血、发热、皮疹、全 身炎症的血清标志物升高、关节破坏和组织重塑; IL-1 还诱导内皮细胞产生 IL-6 引起急性期反应物 的增加［9］。 SCHS 作为一个自身炎症性疾病，它的表现与 遗传性自身炎症性疾病冷热蛋白相关周期性综合征 ( cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS) 非常 相似，特别都显示出对 IL-1 受体拮抗剂治疗的良好 反应［19］。CAPS 是由 NLRP3 基因突变引起的单基 因自身炎症性疾病，NLRP3 是直接导致 IL-1β 产生 与释放的关键炎性小体［20］。因此，怀疑 Schnitzler 综合征中 NLRP3 基因的突变。然而，只有少数具有 不同临床表型的 Schnitzler 患者报道 NLRP3 基因突 变［21］。de Koning 等［22］ 报 告 了 2 例 经 典 ( IgM) Schnitzler 综 合 征 患 者 中 发 现 了 突 变 NLRP3p． V198M，在 2 例变异( IgG) Schnitzler 综合征的患者 骨髓谱系发现 NLRP3 突变的体细胞嵌合现象。基 于这些发现，Rowczenio 等［17］在 21 例 SCHS 患者的 研究中除了证实了先前报道的 1 例患者中存在 NLRP3p. V198M 变异，其他患者未能发现 NLRP3 或其 他 32 项与 SAID 相关基因中具有的胚系或嵌合体 致病变异。后续一项研究［23］也未能在另外 11 例患 者中发现 NLRP3 突变，目前多认为 SCHS 为迟发性 获得性自身炎症综合征。 此外，de Koning 等［24］对 94 例 SCHS 患者的回 顾和随访发现在 10 年中有 15%的患者发展为淋巴 组织增生性疾病，特别是 Waldenstrom 巨球蛋白血 症 ( Waldenstrom macroglobulinemia，WM ) 。 Treon 等［25］对 54 例 WM 患者中发现 49 例的骨髓样本中 MyD88 基 因 的 L265P 突 变。 因 此 怀 疑 MyD88 L265P 突变也可能存在于一部分 SCHS 患 者 中。 Yan 等［26］ 报 道 1 例 中 国 女 性( 49 岁) SCHS 患 者 ( IgM) 血清中鉴定出 MyD88 基因突变 L258P。有研 究［23］发 现，9 /30 的 SCHS 患 者 中 发 现 了 MYD88 L265P 突变的存在，这意味着可能 L265P 变异确实 在 SCHS 的发病机制中起作用。有学者［27］ 推测， IL-1的刺激可能通过 IL-1 受体复合物和 IL-1 受体相关激酶与 MYD88 之间的相互作用促进淋巴浆细 胞克隆的发生。尽管单克隆丙种球蛋白病被认为是 Schnitzler 综合征诊断的核心，但这种联系尚不清楚， 需要进一步阐明自身炎症与单克隆成分之间的联系。 目前 Schnitzler 综合征的诊断最常采用的是 Lipsker( 表 1) ［28］和 Strasbourg( 表 2) ［29］标准。两组 标准在敏感性、特异性以及阳性和阴性预测值方面 都表现良好［30］。

虽然 SCHS 有明确的诊断标准，但还需与其他 疾病鉴别: ①Waldenstrom 巨球蛋白血症( WM) 是 SCHS 的长期并发症。即使在 SCHS 的诊断成立之 后，也必须对淋巴组织增生性疾病的发展保持警 惕［25］。② 成 人 Still ( adult-onset Still' s disease， AOSD) 与 Schnitzler 综合征非常相似。这两种综合 征均表现为荨麻疹、发热、关节痛、白细胞增多和缺 乏特异性诊断标志物。但是，免疫固定电泳及血清 铁蛋白测量可有效地鉴别 AOSD 和 SCHS，前者无 M 蛋白且血清铁蛋白升高和糖化铁蛋白比值下降; 而 后者有单克隆 IgM 或 IgG 存在且血清铁蛋白水平很 少超过 1 200 μg /L ［2］。③荨麻疹性血管炎: 尤其是 低补体血症变异型，可能因皮疹、发热和关节痛而类 似于 Schnitzler 综合征。但皮肤活检显示，血管炎表 现，检查中存在补体消耗和抗 C1q 抗 体，这 在 Schnitzler 综合征中未观察到［31］。④Cryopyrin 相关 周期性综合征( CAPS) : 该病常出现在年轻人，家族 史可提供帮助。CAPS 是一种常染色体显性遗传疾 病，一般不会出现单克隆副蛋白血症。因此，考虑诊 断 Schnitzler 综合征前应排除上述疾病。最后，还需 与冷球蛋白血症性血管炎、系统性红斑狼疮、慢性特 发性 荨 麻 疹、不明原因的单克隆丙种球蛋白病 ( monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS) 等鉴别［29］。 SCHS 的首选治疗是阿那白滞素短效( Anakinra， IL-1 受体拮抗剂) ，主要副作用是注射部位出现红 斑反应及上呼吸道感染; 抗 CD-20 抗体利妥昔单 抗、干扰素-α、糖皮质激素和沙利度胺在约 20%的 病例中有效，其次是秋水仙碱和培氟沙星，因长期使 用此类药物的不良反应较多，并不适合作为一线治 疗药物［8］。由于荨麻疹皮疹不是由组胺引起，因 此，抗组胺药物几乎无效; 不推荐全身性类固醇或非 类固醇免疫抑制药物对 MGUS 的治疗［29］。阿那白 滞素需要每天注射，因此长效 IL-1 抑制剂 Canaki-numab 也是一种有效且安全的替代品［32］。此外，托 珠单抗( Tocilizumab) 也可作为替代方案［16］。虽然 IL-1 阻断疗法对炎症相关症状有效，但对单克隆成 分无效。因此，它们可能不会降低淋巴组织增生性 疾病发展的风险［2］。患者单克隆 IgM 水平明显增 加或出现淋巴结增大时，临床医师应考虑骨髓检查 及淋巴结活检，因而需要长期随访。 本例患者临床表现为反复发作的荨麻疹样皮 疹，有发热( 体温 ＞ 38 ℃ ) ，伴有骨关节痛; 腋下、腹 股沟区可触及多个肿大淋巴结; 皮肤活检回报嗜中 性粒细胞浸润真皮，无血管炎改变; 外周血提示持续 性白细胞增多和 CRP 升高; 血清检查提示轻链 κ 型 IgM 免疫电泳单克隆区带; 骨扫描骨质异常代谢活 跃。符合 Strasbourg 的主要诊断标准 2 条 + 次要标 准 4 条，故 Schnitzler 综合征的诊断成立。本例患者 发病年龄 44 岁，与国内发病年龄 53 ～ 74 岁和国外 报道［29］的中位发病年龄 51 岁比较有所差距。对于 本例患者出现的浅表淋巴结肿大，尚需完善患者的 骨髓检查及淋巴结活检，监测病情的进展。在治疗 中缺乏阿那白滞素和托珠单抗等生物制剂，选用糖 皮质激素、免疫抑制剂和抗炎药物未能完全缓解病 情。所以，在确诊的 SCHS 患者中优选 IL-1 抑制剂 以控制病情仍然是首选方法。综上所述，在临床中 如存在慢性荨麻疹样皮损，伴发热、关节痛等，单克 隆 IgM 血 症，且 年 龄 超 过 40 岁 的 患 者，应 警 惕 Schnitzler 综合征的可能。 志谢: 特别感谢中国医学科学院皮肤病医院冯 素英教授对本例患者的诊治给予的无私帮助和 指导。

参考文献略。

来源：伍迪,李杰,严妍,王金容,赵丽娟,杨雪松,叶建州,黄虹.Schnitzler综合征1例[J].中国皮肤性病学杂志,2022,36(01):78-83.