作者:于鲁，尉莉，徐子刚，张斌，国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院皮肤科

1 卡波西样血管内皮瘤/丛状血管瘤和卡梅现象临床病理特征

卡波西样血管内皮瘤( kaposiform hemangioendothelioma，KHE) 好发于四肢浅表或深部软组织，也可发生 在躯干、腹膜后、头颈部、纵隔、胸腺和脾等［1］，皮肤表现通常为坚硬的、界限不清的紫红色斑块，可伴有局部 多毛或多汗，瘤体局部有侵袭性，形态学特点与卡波西肉瘤类似，由 Zukerberg 于 1993 年命名。丛状血管瘤 ( tufted angioma，TA) 于 1989 年由 Jones 和 Orkin 首次报道，当时报道了 20 例血管性疾病患者，由于组织学具 有小的环状血管丛和小叶在真皮内散在分布而命名［2］。TA 的临床表现具有异质性，最常见的是坚硬的红 于鲁，尉莉，徐子刚，等 . 卡波西样血管内皮瘤/丛状血管瘤发病机制棕色或紫红色的斑块、结节或肿瘤，部分伴有多毛或多汗。KHE 被分类为具有交界恶性潜能的肿瘤，具有局 部侵袭性，也曾报道有局部淋巴结受累，但是目前认为这是 KHE 多灶性的表现，而并非是真正的局部淋巴结 转移［3］。TA 被分类为良性肿瘤，但是由于 KHE 和 TA 在临床和组织学上的重叠，提示 KHE 和 TA 属于同一 疾病谱［1］。1940 年 Kasabach 和 Merritt 首次描述 1 例患者“毛细血管瘤”伴广泛紫癜，目前此现象被命名为 卡梅现象( Kasabach-Merritt phenomenon，KMP) ，以血小板减少、微血管病性溶血性贫血、消耗性凝血功能障 碍( 低纤维蛋白原和纤维蛋白裂解产物升高) 以及血管性病变范围扩大为特点。KMP 主要发生在 KHE 和 TA 两种罕见的内皮细胞肿瘤中。KHE 和 TA 很少自发消退，治疗后仍会有残留的病变，如皮肤肿胀伴毛细 血管扩张、皮肤凹陷和纤维化样改变［4］。 KHE 的病理表现为内皮源性梭形细胞增生，形成毛细血管团，其内可见肾小球样结构，血管壁薄，增生 的梭形内皮细胞排列成裂隙样血管腔，腔内充满红细胞，毛细血管团的周围分布着扩张的淋巴管样管道。免 疫组织化学显示，PＲOX1( + ) 、D2-40( + ) 、LYVE-1( + ) ，CD31( + ) ，CD34( + ) ［1］( 图 1) 。TA 由真皮和皮 下多发炮弹样的毛细血管小叶组成，肿瘤细胞周围可见新月样裂隙，部分研究报道肿瘤周围外泌汗腺增 生［5］，可见淋巴管瘤样吻合的血管。内皮细胞免疫组织化学显示，PＲOX1( + ) 、D2-40( + ) 、LYVE-1( + ) 、 CD31( + ) 、CD34( + ) ( 图 2) 。

2 KHE /TA 的发病机制

2.1 遗传学改变 关于 KHE /TA 的染色体异常基于个案报道。有病例报道 1 例 7 岁男童，伴有骶尾部、胸 椎多灶性复发性 KHE，肿瘤的核型分析显示存在 t( 13; 16) ( q14; p13. 3) 平衡易位，在之前的任何疾病中尚未 有此易位位点报道。该患儿应用长春新碱治疗 1 年效果欠佳，改用西罗莫司治疗后临床症状显著改善［6］。 13q14 区域包含许多肿瘤相关基因，例如 ＲB1、FOXO1、TSC22D1 和 AＲL11。近期有研究发现，肝脏血管内皮 瘤患者 ＲB1 基因 13q13. 3-21. 31 缺失突变［7］，也有文献报道血管内皮瘤相关的易位包括 t( 1; 31) ( p36. 3; q25) 和复杂性的不平衡易位 t( 7; 22) ［8-9］。

基因学检查发现，在 KHE 和 TA 存在体细胞 GNA14( G protein subunit alpha 14) 突变［10］。此突变位点也 可发生在其他血管性病变，例如化脓性肉芽肿、先天性血管瘤、交织状血管瘤、肝脏小血管瘤，因此不具有特 异性。GNA14、GNA11 和 GNAQ 编码 Gα 亚单位，其和 Gβ、Gγ 亚单位组合成三聚体，并结合到 G 蛋白偶联受 体上( G-protein-coupled receptors，GPCＲS) 。GPCＲ 结合各种配体后激活，促进 Gα 亚单位上结合的 GDP 转化 为 GTP，促进 G 蛋白三聚体从 GPCＲ 上释放，同时激活 Gα 亚单位，激活下游的磷脂酶、钙通道或其他信号通 路，如 AKT 和 MAPK，当 Gα 亚单位活性改变时，可通过 PI3K/AKT 通路影响细胞存活和凋亡，GNA14 和 GNA11 突变对细胞生长的影响可能通过激活 MAPK 或 ＲAS 通路，上调 EＲK1 /2 发挥作用。 有研究显示，在 TA 组织中发现 NＲAS 突变，原癌基因 NＲAS 编码调节细胞增殖的 GTP 酶，NＲAS 基因失 活突变下调 ＲAS-ＲAF-MEK-EＲK 信号通路，此通路也在脉管畸形中被发现，NＲAS 热点突变在卡波西样淋巴 管瘤病( kaposiform lymphangiomatosis，KLA) 中也有报道。在 KHE 组织中发现 ＲAD50 突变［11］，ＲAD50 属于 ATP 酶 ABC 转录子家族，其功能为 DNA 双链修复、细胞周期检验点激活、维持端粒酶和减数分裂重组，在小 鼠的敲除试验中证实了其在生长发育中的基础作用。 表观遗传学基因组甲基化显示，KHE 和 TA 存在相似之处［11］。甲基化位点通常为位于基因的启动子或 增强子区域的胞嘧啶，染色质结合蛋白与基因组甲基化位点结合影响基因组的表达。KHE 和 TA 为独立于 脉管畸形的疾病，其遗传学的特点虽然存在异质性，但其表观遗传学相似。KHE 和脉管畸形对于西罗莫司 的治疗反应的相似性，与其表观遗传学相似性可能相关。 有研究针对 1 例 KHE 进行外显子测序，在重点关注致癌基因( APC、BCL2、TP16、FOS、MYC、TP53、ＲAS 和 VHL) 的情况下发现生殖细胞 TP53 的单核苷酸突变( single nucleotide variants，SNVs) 可能在 KHE 肿瘤发 生中起到一定作用［12-13］。体细胞突变的二次打击在肿瘤的发生中也起到重要作用，例如皮肤黏膜的静脉畸 形由生殖细胞的酪氨酸激酶受体 TIE2 和体细胞的二次打击即病变局限性的 TIE2 突变所致。有研究也关注 了 81 个和体细胞突变可能相关的基因，其中包括 ITGB2、IL-32 等和血管新生相关的基因［14-15］，以及 DIDO1 基因———一种上调凋亡信号和凋亡信号激活的基因，是髓系肿瘤中的一种抑癌基因，可能在 KHE 的肿瘤发 生中发生作用［12］。

2.2 起源于向淋巴管和血管方向分化的肿瘤干细胞 KHE /TA 被认为是起源于向淋巴管和血管方向分化 的肿瘤干细胞［16］，表达血管内皮标记物 CD31 和 CD34，也表达淋巴管内皮标记物 VEGFＲ3、PＲOX1、D2-40、 LYVE1 ［17］。 VEGFＲ3 作为淋巴管内皮细胞的标志在 KHE 中表达，提示 KHE 同时存在淋巴管细胞表型［18］。血清 VEGF 刺激血管内皮细胞增殖，并且在血管新生过程中起重要作用，在增生期的血管瘤患者中 VEGF 升高。 而且治疗后血清中 VEGF 水平与临床治疗反应相关。迄今为止，VEGFＲ 及其配体在 KHE 发病过程中的作 用尚未被阐明。近期 VEGF 的中和抗体贝伐珠单抗( Bevacizumab) 在各种表达 VEGF 的肿瘤中通过抑制血 管新生起效。贝伐珠单抗通过抑制 VEGFＲ2 抑制 VEGF 信号通路。VEGF 信号通路可能成为 KHE 治疗的 靶通路，因为血管内皮细胞表达 VEGFＲs。尽管贝伐珠单抗在儿童中应用经验不多，其在儿童高分化胶质瘤 和神经母细胞瘤的应用中观察到有限的不良反应，如高张力、蛋白尿和伤口愈合缓慢［19］。因此在 KHE 的治 疗中贝伐珠单抗可能作为难治性 KHE 的一种新选择。 有体外研究发现，感染卡波西肉瘤相关疱疹病毒( Kaposi's sarcoma associated herpes virus，KSHV) ，可以 诱导淋巴管细胞标记物 D2-40 和 VEGFＲ3 表达。脉管内皮细胞感染 KSHV 后，诱导转录因子 PＲOX1 表达。 PＲOX1 敲除抑制 KSHV 诱导的淋巴管表型。PＲOX1 是控制胚胎淋巴管系统发育和分化的主要基因。 PＲOX1 缺乏的小鼠存在淋巴管系统缺陷，而且内皮细胞缺乏淋巴管表型。PＲOX1 的异位表达诱导细胞的重 新编程，血管内皮细胞相关基因的下调和淋巴管特异性的基因上调。既往有研究发现，弥漫大 B 细胞淋巴 瘤、胆管腺癌和肝细胞癌中 PＲOX1 的功能缺失，提示 PＲOX1 可能为肿瘤抑制基因，但在 KHE 中 PＲOX1 在 小鼠中诱导肿瘤的侵袭性行为，在体研究中诱导侵入肌层，离体研究中发现可以诱导迁移［20］。 D2-40 是一种新的 KHE 的标志，可以用于 KHE 和其他脉管性病变的鉴别，提示 KHE 的肿瘤成分向淋 巴管内皮分化，D2-40 位于血管性结节的周围部分，即位于毛细血管小叶和肾小球样结构的梭形细胞 D2-40 阳性表达，毛细血管小叶周围的淋巴管 D2-40 也呈阳性表达。上述结果提示，脉管小叶结周围和中央的功能 可能不同。KHE 是目前已知的继淋巴管畸形、卡波西肉瘤、血管肉瘤和 Hobnail 血管瘤之后的第 5 种表达 D2-40 的血管性病变。 尽管上述一些标记物是淋巴管特异性的，但是它们在胚胎发育期有不同的表达模式，所以它们的免疫阳 性不一定代表脉管性肿瘤起源于淋巴管内皮。例如 VEGFＲ3 在成人正常淋巴组织中选择性染色，但它在早 期胚胎的淋巴管和血管内皮中均有表达［21］。LYVE-1 也可以标记淋巴管内皮细胞、肝窦和脾窦。LYVE-1 在 血管肉瘤和卡波西肉瘤中也有表达，在婴儿血管瘤增殖期也可以表达。增殖期婴儿血管瘤的表现为和胚胎 早期中心静脉类似的表型，CD31( + ) 、CD34( + ) 、LYVE-1( + ) 、Glut1( + ) 、PＲOX1( － ) ，提示婴儿血管瘤存 在脉管发育的停滞。婴儿血管瘤( IH) D2-40 阴性表达，提示 D2-40 可能为脉管发育晚期出现的以及 KHE 中 内皮细胞可能比婴儿血管瘤中增殖的内皮细胞更为成熟。

2. 3 mTOＲ 通路 淋巴管异常分为畸形和肿瘤两大类，其中淋巴管畸形( lymphatic malformation，LM) 和 KLA 为脉管畸形，KHE 为交界性肿瘤。LM 与 PIK3CA 突变相关，KHE 与 GNA14 相关。尽管 LM、KLA 和 KHE 有不同的特点，mTOＲ 抑制剂，雷帕霉素对于上述 3 种疾病治疗均有效。mTOＲ 是 Ser/Thr 激酶，由两种 不同的蛋白复合体组成，包括 mTOＲC1 和 mTOＲC2。真核细胞转录因子 4E 结合蛋白( 4E-binding protein， 4EBP1) 和核糖体蛋白 S6 激酶 1 ( S6 kinase1，S6K1) 是 mTOＲ 的下游，能够促进蛋白合成和淋巴管新生。 mTOＲ 信号通路的表达可能在淋巴管异常性疾病的发生中起到重要作用。mTOＲ 抑制剂可以用来治疗不可 切除和局部进展的淋巴管畸形。有研究对于淋巴管异常性疾病的 mTOＲ 的表达，包含其磷酸化形式( phosphorylated form，p-mTOＲ) 和其下游 4EBP1 和 S6K1，以及它们的磷酸化形式( p-4EBP1 和 p-S6K1) 进行分析显 示，淋巴管生理性表达 4EBP1 和 S6K1，但是其中 S6K1 被激活，在淋巴管异常性疾病 KHE 中一半表达 p-mTOＲ和 p-4EBP1，提示 4EBP1 和 mTOＲ 与淋巴管异常性疾病相关［22］。

2.4 雌激素 脉管异常性疾病中( 婴儿血管瘤、先天性血管瘤、KHE、化脓性肉芽肿) 内皮细胞表达毛囊刺 激激素受体( follicle-stimulating hormone receptor，FSHＲ) ，脉管性疾病是目前唯一已知表达 FSHＲ 的良性疾 ·253· http: //pfxbxzz. paperopen. com 病［23］。FSH 在脉管性疾病中可能刺激血管新生或血管生成。FSH 与癌症密切相关，可能是因为其促进血管 新生。FSH 促进血管新生也可能是通过诱导靶组织 HIF-1α 表达和通过促进血管内皮细胞生长因子的信号 通路发挥作用。

3 KMP 发生的机制

KMP 最基本的病理生理表现为异常血管结构中血小板捕获、激活和消耗。放射性标记和免疫组织化学 标记显示，在 KHE 中存在血小板捕获，另外有研究应用透射电镜( transmission electron microscopy，TEM) 观察 到血小板、淋巴细胞、巨噬细胞存在于肿瘤结节的裂隙样管腔中，此外在裂隙样管腔中可以看到 Glut1 阳性 的红细胞，在梭形血管内皮中可以观察到巨噬细胞的囊泡，上述结果提示 KHE 不只捕获血小板，也可捕获血 细胞成分，因此可以导致播散性血管内凝血和红细胞破坏继发的严重贫血，但其捕获血细胞成分的机制仍需 进一步研究。 血小板捕获是 KMP 的启动过程，继发血小板激活和捕获。在不发生 KMP 的病例中也可以见到血小板 捕获［24］。外源性激活因素可能激活 KHE 的血小板捕获，有文献［25］报道 2 例 KHE 患者注射疫苗后发生 KMP，提示疫苗接种可能激活血小板捕获进而发展为 KMP。在 KHE 的患者中血小板半衰期可以缩短至 1 ～ 24 h ［3］。血小板和内皮之间的相互作用也是 KMP 发病中的关键环节，例如由异常内皮细胞分泌的 D2-40 通 过血小板膜上的受体可以激活血小板，激活的血小板释放炎症因子、促有丝分裂、促血管生成的介质进入局 部微环境，导致血小板瀑布，进而促进血清 VEGF 表达［26］，促进血管新生和淋巴管新生导致肿瘤的生长。持 续发生的血栓性血小板减少导致病变出血，最终导致病变的扩大［3］。

4 总结

目前已报道的 KHE /TA 的发病机制尚不明确，目前已报道的机制主要涉及遗传学改变( 染色体易位、 GNA14 突变、表观遗传学改变、致癌基因、抑癌基因、二次打击) 、起源于向淋巴管和血管分化的肿瘤干细胞、 mTOＲ 通路异常、雌激素等，KHE /TA 向 KMP 的转化主要涉及血小板捕获。KHE /TA 是罕见病，因为 KMP 患者凝血功能异常而难以获得活检标本。即使能够获得活检标本，血小板功能和 VEGF 的检测应在新鲜的 组织中进行，样本的保存也会影响结果，并且也需要合适的组织作为对照，因此其发病机制研究缓慢，仍需更 多临床与基础研究来阐明 KHE /TA 的发病机制。

参考文献略。

来源: [1]于鲁,尉莉,徐子刚,张斌,韩晓锋,孙玉娟,刘元香,王忱,邱磊,修冰玉,何瑞,马琳,李丽.卡波西样血管内皮瘤/丛状血管瘤发病机制[J].中国皮肤性病学杂志,2022,36(03):250-255.