作者：曹钦婷，白洁菲，刘辉，冯茹，北京医院血液科,国家老年医学中心,中国医学科学院老年医学研究院

Castleman病(CD)即巨大淋巴结病,又称为血管滤泡淋巴结增生,1956年首次由Castleman提出[1]。临床上分为单中心(UCD)和多中心型CD(MCD);组织学上分为透明血管型(HV)、浆细胞型(PC)和混合细胞型(MIX),HV型约占90%,PC型约占10%,混合型少见。UCD多为透明血管型,表现为单一部位的淋巴结肿大,全身症状不明显,常因肿大淋巴结压迫邻近组织而出现相应症状,MCD多为浆细胞型,MCD患者常伴全身症状,表现为发热、疲劳、肺部受累、体重减轻、脾大,实验室检查可有低白蛋白血症、高血清免疫球蛋白、白细胞介素-6(IL-6)增加[2-3]。CD累及肾脏者偶有报道,以MCD多见[4],临床表现为血尿、蛋白尿、肾病综合征,部分患者可进展为终末期肾病,肾病理改变异质性较大,可表现为血栓性微血管病(TMA)、淀粉样变性、膜增生性肾炎(MPGN),少数可表现为新月体性肾炎、微小病变性肾病、膜性肾病、间质性肾炎,以淀粉样变性最为常见Lane等[7]分析1990—2014年确诊AA型淀粉样变的患者,AA型淀粉变常累及肾损害,临床表现以蛋白尿为主。由于CD合并肾病综合征者较少见,现报道1例,并讨论肾损害病理与血液病的相关性。

1　病例资料

患者,女,44岁,2019年10月感腹胀不适,以右下腹为著,伴头晕、乏力,行腹部CT提示右上腹肿块影。遂来我院普外科,检验结果如下:血红蛋白(Hb)79 g/L,总蛋白(TP)47 g/L,白蛋白(ALB)18g/L,肌酐54μmol/L,尿蛋白6g/L,24h尿蛋白定量15.13g,CRP102.2mg/d LI,g G1420mg/d L,胸部CT:左侧锁骨上窝多个小淋巴结,纵隔多发稍大淋巴结;腹部MRI:腹膜后可见多发淋巴结影,部分肿大,大者短径约11mm;右下腹部盲肠左前下方可见软组织肿块,大小约6.7cm×4.3cm×7.3cm,边界清楚,肿块前方、肠系膜根部及腹膜后主动脉周围多发淋巴结,较大者位于肠系膜根部,短径约12mm。肿块考虑恶性。

2019年11月5日我院普外科切除肿物,术后病理:淋巴结显著增生,滤泡萎缩,副皮质区及淋巴窦内可见大量浆样细胞,符合CD,浆细胞型。免疫组织化学:CD20(+),CD138(+),MUM-1(+),CD23(+),CD38(+),Ig G(+++),CD19 (+++),Kappa(+),Lambda(+),人疱疹病毒-8(HHV-8)(-)。

患者术后伤口愈合后,以“Castleman病浆细胞型”收入我院血液科。复查仍有低白蛋白血症,大量蛋白尿,炎性指标仍高,血脂增高。检查:ALB17g/L,24h尿蛋白定量6.92g,CRP7.7mg/d L,TG 5.9 mmol/L,TC 6.51 mmol/L,LDL 3.79mmol/L,肌酐89μmol/L,IL-64.3pg/m L(正常范围<5.9pg/m L),TNF-α11.8pg/m L(正常范围<8.1pg/m L),血游离轻链Kappa292mg/d L(正常范围598~1329mg/d L),血游离轻链Lambda149mg/d L(正常范围298~665 mg/d L),Kappa/Lambda1.96,血、尿蛋白电泳及免疫固定电泳未见M蛋白。患者全身多发淋巴结肿大,炎性指标增高,除腹部肿块外,同时合并贫血、大量蛋白尿,肾功能受损等全身症状,考虑多中心型,因其HHV-8(-),无POEMSTAFRO相关症状,诊断特发性MCD(i MCD)。于2019年12月9日开始先后行COP方案化疗4个疗程。化疗后复查:Hb121g/L,ALB23g/L,CRP0.2mg/d L,肌酐75μmol/L,24h尿蛋白定量8.28g,低白蛋白血症不缓解,仍有大量蛋白尿,肾脏疗效欠佳,2020年5月行肾脏活检,光镜下见系膜基质增生,部分袢硬化,基底膜无明显增厚,肾小管上皮细胞颗粒变性,部分萎缩伴有间质慢性炎细胞浸润和纤维化。免疫组织化学:Ig A(-)Ig G(-)Ig M(-),C3(-),C4(-),C1q(-),Kappa(-),Lambda(-)。 刚果红染色呈橘红,符合肾淀粉样变性。电镜下见肾小球系膜区基质增多,放大可见大量纤维丝状物沉积,脏层上皮细胞足突节段性融合,基底膜不厚,系膜区和基底膜区未见明显电子致密物沉积,肾小管上皮细胞溶酶体增多,系膜区、小动脉壁团块状沉积,AA(+++),明确为AA型淀粉样变。2020年6月起换用BCD方案化疗,6个疗程后Hb129g/L,ALB35g/L,CRP0.2mg/d L24h,尿蛋白定量5.18g,CPR、Hb、ALB改善,评估为PR,共行BCD方案9个疗程,BD方案维持治疗满1年。患者症状改善明显,血白蛋白逐渐上升,尿蛋白逐渐下降,最近一次24h尿蛋白定量2.56g,ALB41g/L,Hb124g/L,CRP1.6 mg/d L,建议患者行司妥昔单抗(抗IL-6抗体)维持治疗,由于经济原因患者拒绝。目前BD方案维持治疗中。

2　讨论

CD发病率低,研究显示10年发病率为每百万人中2.4人[8]。CD病的发病机制尚不完全清楚,目前认为与IL-6、血管内皮生长因子(VEGF)的增多以及HHV-8相关[9-10]。HHV-8可产生病毒源性IL-6(v I-6L),v I-6L与人IL-6具有同源性,可独立于IL-6R激活人IL-6信号通路,v I-6L可促进VEGF表达,VEGF增多进而促进人IL-6增多,形成正反馈[11]。本例患者属于HHV-8阴性MCD,回顾患者血清IL-6检验结果,多数均正常,偶有IL-6升高,最高值为25.04pg/m L(2020年8月),提示患者仍然存在炎症风暴。目前认为CD发病与以IL-6升高为主的细胞因子风暴相关[12-14],多项研究表明阻断IL-6(Siltuximab)或IL-6受体(Tocilixumab)治疗CD有效,已被批准为一线治疗药物[15-16],但仍有部分i MCD患者IL-6正常,这部分i MCD的发病机制尚不明确,是否存在其他驱动因素引起的炎症风暴有待进一步探索。有研究通过分析CD淋巴结的转录产物,发现UCD、i MCD淋巴结中趋化因子CXCL13的转录产物均增加,该转录因子可促使B细胞归巢至淋巴结,这或许是CD发病机制的重要线索[17]。

CD伴肾病综合征罕见,大多为病例报道。检索知网、万方、Pubmed数据库,输入关键词“Castleman”“肾病综合征”检索中文文献12篇,英文文献47篇,不计算缺失数据,共分析CD伴肾病综合征并完善肾活检病例32例,其中肾淀粉样变最为常见,共12例,占37%,除1例未明确淀粉样变分型外,均为AA型,其次为MPGN型6例,膜性肾病型5例。CD伴肾病综合征经手术或全身治疗原发病后肾病综合征可缓解,肾病理改变极少数可恢复正常,这种情况出现在MPGN、膜性肾病的肾病理报道中,由此可见CD伴肾病综合征时肾病理有逆转可能,但淀粉样变时肾脏预后较差[18-20]。

淀粉样变包括AA型淀粉样变、AL型淀粉样变以及其他少见亚型,AL型预后较好,AA型预后较差。AL型,沉积物为轻链,常有多发性骨髓瘤或浆细胞增生性疾病背景;AA型,沉积物为血清淀粉样蛋白A,简称AA蛋白,AA蛋白由血清前体蛋白急性期反应蛋白(SAA)降解而来,由肝细胞合成,IL-1、IL-6及TNF可刺激SAA生成[21]。CD时,IL-6增多,导致全身炎症反应,炎症因子刺激肝脏产生SAA,SAA沉积组织形成AA型淀粉样变,IL-6抑制剂下调SAA水平,可改善AA淀粉样变临床症状[22]。AL型淀粉样物常沉积于肾小球基膜形成触须样改变,AA型患者中淀粉样物更常出现在肾小管基底膜及间质中,AA型淀粉样变比AL型肾损害更严重[23],故CD病合并肾损害的病例报道肾活检多以淀粉样变为主,特别是早年的病案报道,由于肾损害更严重,临床表现突出,活检概率更大,随着健康意识的提高,越来越多早期的肾损害病理出现,这与英国一项流行病学研究一致,AA型淀粉样变的发病率呈下降趋势[7]。我国的一项队列研究分析76例CD,19例(25%)出现肾脏受累,其中11例进行肾活检,发现TMA病变最常见,活检病例中蛋白尿患者7例[24]。法国一项回顾性研究认为肾病理以小血管病变(SVL)最为常见[4],SVL病变可进一步发展为TMA。

治疗上,CD伴肾病综合征以治疗原发病为主,UCD选择手术切除;MCD以全身治疗为主。指南推荐HHV-8相关MCD,主要以抗病毒为主,可用CD20单抗为一线治疗,特发性MCD以赛妥昔单抗、妥珠单抗为一线治疗,二线治疗可选用CD20单抗,环磷酰胺,R-CHOP,R-CVP、ASCT等[25-26]。本例多中心型CD,手术切除肿物明确病理类型,后桥接全身化疗,COP方案化疗4个疗程后,低白蛋白血症,尿蛋白、贫血等均未见好转,确诊肾AA淀粉样变,换用BCD方案后疾病得到控制,各项指标逐渐好转,尿蛋白明显减少但仍未转阴。CD伴肾病综合征选择CHOP方案治疗者,肾病理非淀粉样变者,尿蛋白多在4~6个周期转阴,淀粉样变者预后较差,肾功能可快速恶化乃至肾衰竭[27-29]。同等治疗下,肾病理为AA型淀粉样者尿蛋白转阴所需时间比肾病理为膜性肾病者所需时间长[30]。肾损害是否对CD预后有影响,暂无统一意见,我国的一项研究中只有3例(16%)进展为终末期肾病,认为肾脏受累不影响生存率[24]。Zhang等[31]认为e GFR是MCD患者死亡的独立预测因子。亦有人提出低白蛋白血症是MCD预后较差的危险因素[32]。

血液系统疾病多伴免疫功能紊乱,引起肾损害不少见,肾损害轻重不一。淀粉样变不仅发生在CD,多发性骨髓瘤也可引起肾淀粉样变,绝大部分为AL型淀粉样变。梅奥诊所分析多发性骨髓瘤伴肾活检患者190例,14%的多发性骨髓瘤合并肾病综合征,其中70%肾病理为AL型淀粉样变[33]。与多发性骨髓瘤不同,CD病合并肾淀粉样变以AA型多见,AL型罕见,仅1989年报道2例[34],表明CD与多发性骨髓瘤发生肾淀粉样变机制可能不同。淋巴瘤相关肾损害以小B细胞淋巴瘤最多见[35],临床表现大多为大量蛋白尿和急性肾损伤,最常见的病理类型是MPGN,与CD不同的是,常伴有复合物沉积,认为是B细胞异常增生产生自身抗体,引起免疫复合物沉积于肾脏所致。

本文报道1例CD伴肾病综合征且肾活检为AA型淀粉样变患者,查阅CD伴肾病综合征相关文献,CD伴肾病综合征肾活检异质性大,可出现各种各样病理改变,最常见的肾病理为AA型淀粉样变,其次为MPGN、SVL、TMA也不少见。临床医师在诊疗CD时应当积极关注患者尿蛋白、肾功能,有部分CD仅仅以蛋白尿为首要表现,遇到持续不缓解的蛋白尿时,应当除外肿瘤,适时活检明确病因。肾病理为淀粉样变者预后较其他病理改变差,治疗周期较长,疗效欠佳,甚至发展至肾衰竭,临床医师在治疗过程中应当规范评估,合理调整治疗方案。

参考文献略。

来源：曹钦婷,白洁菲,刘辉,等.Castleman病伴以肾病综合征为表现的肾淀粉样变性1例并文献复习[J].临床血液学杂志,2023,36(3):206-209.