作者：中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院骨病科   王冰

戈谢病(GD)是一种常染色体隐性遗传疾病，GD在人群中发病率为0.39～5.80/10万，患病率为0.70～1.75/10万，但是德系犹太人后裔中患病率明显高于其它种族人群，约为1/450。GD对多个系统均有影响，包括血液系统、消化系统、骨骼系统、神经系统等，且临床表现呈进行性加重，其中脂质异常堆积于股骨头使其塌陷、坏死，从而使患者股骨头功能受限，甚至致残。我院为1例GD伴双侧股骨头坏死患者，行分期双侧全髋关节置换术，现报道如下。

临床资料

患者，女，37岁，汉族。因“5年前无明显诱因出现双侧髋关节疼痛不适，左侧为重”2022年2月18日在我院就诊。患者活动受限，劳累时疼痛加重，休息后缓解，就诊于当地医院考虑为“双侧股骨头缺血性坏死”，间断服用钙剂后症状较前好转。但于半年前出现疼痛及活动受限明显加重，自行口服双氯芬酸钠，疼痛无明显改善。既往患者1998年因“脾功能亢进”在其它医院就诊并行“脾切除术”。2018年于当地医院诊断为“戈谢病”，基因检测在GBA基因外显子7内检测到c.928A>G(p.Ser310Gly)杂合改变；外显子9内检测到c.1309G>A(p.Val437Ile)杂合致病突变，定期监测血常规及肝功能，未给予特殊治疗。

入院查体：患者体质量指数(BMI)19.2kg/m2。跛行步态，脊柱生理弯曲存在，双上肢感觉、活动正常，双侧腹股沟中点轻压痛。双侧髋关节活动明显受限：左屈曲45°、后伸10°、外展10°、内收10°、内旋5°、外旋10°。右屈曲50°、后伸10°、外展10°、内收10°、内旋5°、外旋10°。双侧“4字”征阳性，托马斯征阴性，肌力、肌张力无明显异常，皮肤感觉尚可，生理反射存在，病理反射未引出。入院后完善检查，实验室检查：白细胞计数9.75×109/L，红细胞计数3.76×1012/L，血小板407×109/L，血沉20m/h，C-反应蛋白<3.30mg/L，血红蛋白113g/L，D-二聚体测定1.68mg/L，凝血酶时间17.2s，活化部分凝血活酶时间34.9s，凝血酶原时间12s。影像学检查：骨盆正位X线片示双侧股骨头变扁，双侧股骨头见小囊状骨质破坏及斑片状骨质硬化影，边缘模糊，双侧髋臼边缘骨质增生，双髋关节间隙变窄，骨小梁稀疏，骨质密度不均质减低(图1a)。胸腰椎及骨盆CT示胸腰椎多发椎体密度不均，部分椎体压缩变扁，T10为著。骨盆诸骨密度不均，呈高低混杂密度。呈高低混杂密度。双侧股骨头形态欠规整，密度不均，可见多发小囊变影及高密度影；右侧股骨近端可见多发点状高密度影，双髋间隙狭窄(图2a)。上腹部CT示脾切除术后，胆囊内多发结石，肝右上叶低密度灶约0.3cm，腹腔及腹膜后多发淋巴结肿大(图2b)。

拟诊为：(1)GD并双侧股骨头坏死；(2)脾切除术后。分别于2022年3月1日、3月8日，在全麻下行左、右侧全髋关节置换术。切皮前静滴氨甲环酸2g、头孢呋辛钠注射液1.5g。术中均可见股骨头塌陷变性，表面软骨碎裂，股骨近端髓腔内大量黄褐色脂肪样组织浸润，彻底刮除干净并送病检，假体均选用Zimmer陶对陶非骨水泥全髋关节(图3)，术中均出血200ml，第2次术后给予浓缩红细胞400ml，切口周围均以罗哌卡因注射液10ml+倍他米松注射液1ml+氨甲环酸0.5g稀释后局部封闭，未放置引流管，手术顺利。术后24h内分别应用头孢呋辛钠1.5g静滴1次，术后第1天开始应用低分子肝素钠0.4ml皮下注射1/12h预防血栓，术后第2天检查伤口愈合良好未见明显渗出，术后第3天患者开始扶拐杖部分负重。术后均定期检查血色素、血小板、肝功能指标未见明显异常。术后X线片显示假体位置良好(图1b)。术后病理切片见(图4)：大量泡沫样细胞，符合GD病理改变。

讨　　论

GD是一种最常见的溶酶体贮积症，为常染色体隐性遗传疾病，由1q22的葡萄糖脑苷酶(GBA)基因突变导致，即葡萄糖脑苷酶缺陷，从而导致巨噬细胞中葡萄糖脑苷的病理性积累形成“戈谢细胞”。当外周血中白细胞或皮肤中成纤维细胞的GBA活性降低至正常值的30%以下时可以确诊为GD。GD通过有无神经系统症状被分为3型，Ⅰ型为非神经性疾病，Ⅱ型和Ⅲ型分别为急性和亚急性神经性疾病，Ⅰ型占99%的病例，是目前已知中最常见的脂质储存障碍。GD在普通人群中发病率为1/4万或更少，Ⅱ型和Ⅲ型的发病率不到1/10万。戈谢氏细胞主要浸润骨髓、脾脏和肝脏，但也浸润其它器官，戈谢细胞浸润被认为是该病症状的主要主导因素。其中因富含脂质的巨噬细胞在脾脏中蓄积导致脾脏肿大伴脾功能亢进，进而出现三系降低，并且随着脾脏的增大，会出现巨脾、脾梗死、脾破裂等可能。Weinreb等在557例非脾切除患者和200例脾切除对比中发现，大多数GD1患者至少有一个N370S等位基因。与未行脾切除患者相比，脾切除患者贫血(26.0%vs.42.8%)、血小板减少(14.2%vs.76.3%)、中度或重度肝肿大(81.2%vs.80.0%)的比例较低，而骨痛(88.9%vs.52.4%)和骨危像(38.3%vs.16.0%)的比例较高。GD也是实体性肿瘤如肝癌的高危因素之一，其发病机制目前尚不清晰，其中一种假设被广泛认可，即细胞分裂微环境被GD细胞干扰与肿瘤发生有关，而微环境的干扰包括某些细胞因子和趋化因子的显著升高、活化的巨噬细胞、T淋巴细胞的异常反应以及NK细胞的减少。本例肝右上叶示0.3cm低密度灶，考虑为肝囊肿，但是对于患者术后定期复查时建议观察AFP指标变化及腹部超声以排除肝癌可能，患者多发胆囊结石考虑与脂质异常堆积有关，现患者无腹痛症状，可于择期行腹腔镜下胆囊切除治疗。

戈谢氏细胞的葡糖基神经酰胺积累被认为是骨骼受累的第一步，导致血管压迫，进而导致双侧缺血性股骨头坏死等骨坏死疾病，此外骨质破坏会导致骨小梁坍塌形成自发性骨小梁微骨折，并且GD有时可导致急性疼痛或者骨危象。尤其是脾脏切除后，骨髓内的戈谢氏细胞超负荷，导致血栓形成、溶栓、血小板活化和血液粘度、红细胞变形性的改变与脾切除术后对血液系统影响叠加可能促进骨坏死的发展。本例脾切除术后GD患者行全髋关节置换术，术前为轻度贫血，且凝血功能障碍及血小板功能异常持续存在，建议术前完善备血，并注意患者术中出血情况，并予以浓缩红细胞补充血容量。术中患者股骨头负重区以囊变和骨破坏为主，非GD型股骨头坏死以股骨头缺血塌陷、碎裂为主，GD型术中可见以股骨近端骨质以成骨和硬化为主。因GD患者髋臼内囊变破坏，在全髋关节置换术中打磨髋臼时应注意髋臼厚度，减少打磨深度，防止假体内陷。在处理股骨时，应注意股骨距和股骨近端骨质硬化情况，且GD患者一般较为年轻，术中应尽量保留更多骨质并选用适当假体型号，以减少翻修可能。

酶替代疗法(ERT)治疗GD目前已被广泛认可，但不是治愈GD，因为其不可修复潜在的遗传缺陷。但可有效改善Ⅰ型GD患者肝脾肿大、出血倾向、血细胞减少等症状，并且降低骨危象发生率。段彦龙等对北京儿童医院诊断的72例GD患者应用伊米苷酶替代疗法，结果显示伊米苷酶可有效肝脾肿大、出血倾向、血细胞减少、骨痛等症状。GD发病年龄分布广泛，有文献报道GD并股骨头坏死可发生在14～25岁之间，并行人工髋关节置换，但术后随访时出现假体松动。对于髋关节功能受限的青少年而言，假体置换不应选择过早。骨质破坏较轻者，无功能受限者应以适量维生素D和钙剂等保守治疗为主。对于股骨头坏死及骨质破坏，股骨头塌陷、髋关节间隙狭窄者应首选关节置换手术可有效恢复关节功能和减轻疼痛，并长期随访尽量避免假体松动。就GD患者双侧股骨头缺血性坏死而言，Lau等认为GD患者应用全髋关节置换后假体存留时间长，患者生活改善明显。目前在假体选择上为骨水泥型、杂交假体型与非骨水泥型3种，在Cohen等报道中指出54例髋关节假体，假体平均寿命为12.8年，15年假体存留率为60%，非骨水泥型在假体寿命上优于其它类型，且假体类型存留时间与是否行脾切除无显著关系。

综上所述，当患者出现不明原因肝脾肿大、血细胞减少、凝血功能差并伴有骨痛且无法明确诊断时，应警惕GD可能，并行基因检测明确诊断。单纯脾切除无法改善患者全部病情，建议行酶替代治疗，骨质破坏轻者应给予适量维生素D和钙剂，对于股骨头坏死塌陷、髋关节间隙狭窄者建议尽早应用非骨水泥型假体行双侧髋关节置换术，并在术后注意患者感染指标，预防术后感染。

来源：中国骨与关节杂志2023年3月第12卷第3期