作者：中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院骨科    焦洋

先天性脊柱骨骺发育不良（SEDC，OMIM：183900）是一种罕见的常染色体显性遗传性软骨发育异常疾病，最早由德国的Spranger医师于19世纪90年代率先报道。SEDC以身材矮小、骨骺异常、椎体扁平、椎间隙狭窄、齿状突发育不良、脊柱侧凸、髋关节发育不良为特征。SEDC的骨骼特征在出生时就存在，并随着时间的推移而演变。SEDC的其他特征包括近视、视网膜脱离和腭裂。位于12q13.11的COL2A1基因突变被认为是SEDC的重要原因之一。SEDC的发病率约为1/100000，治疗方面尚无针对发病机制的根治方式，以对症治疗为主。国内外有少数病例报道提示手术治疗齿状突发育不良、寰枢椎不稳定、脊柱侧凸及髋关节发育不良等骨骼畸形可以改善SEDC患者的生活质量。SEDC易与黏多糖贮积症、成骨不全、佝偻病及其他类型Ⅱ型胶原病相混淆。目前国内对该病报道较少，缺乏相关临床经验，现结合国内外文献对SEDC的诊断和治疗进展进行综述。

SEDC的诊断

SEDC是一种常染色体显性遗传性软骨发育不良，由COL2A1基因的致病突变引起，男女的发病率接近。骨骼系统是SEDC患者的主要受累系统，其特征是身材矮小、桶状胸、椎体畸形、髋关节发育不良、脊柱侧凸和髋关节疼痛，齿状突发育不良所致的寰枢椎不稳也经常被报道。严重近视、玻璃体视网膜变性、核性白内障和视网膜脱离等眼科并发症在SEDC患者中也比较常见。由于广泛的骨骺发育不良，SEDC患者X线表现通常为椎体和髋臼顶变平，轻至重度脊柱侧凸和/或后凸，股骨头发育不良和长骨骨骺退行性变。SEDC的临床诊断需根据以上典型临床及影像学表现，但尚无统一的标准。早期诊断对SEDC家系相关后续治疗及遗传咨询至关重要。

随着对该病认识的不断深入，应尽快制定统一的临床诊断标准。明确SEDC诊断需在临床诊断的基础上进行基因检测。SEDC是由于COL2A1基因突变导致Ⅱ型胶原合成异常引起的疾病。人类有多种胶原蛋白，包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ、Ⅹ和Ⅺ型胶原。Ⅱ型胶原主要存在于基质和软骨细胞中，包括透明软骨、眼的玻璃体和内耳盘。COL2A1基因编码Ⅱ型胶原的α1链，3条相同的α1链组成了Ⅱ型胶原蛋白，所以Ⅱ型胶原的合成过程非常容易受到COL2A1基因变异的影响。

编码Ⅱ型胶原α1链的基因序列包括N端、Gly-X-Y重复序列组成三螺旋区和C端，其中COL2A1基因突变的位点常发生在Gly-X-Y三螺旋重复序列。由于Gly-X-Y三螺旋重复序列超过330个，所以COL2A1基因突变可导致多种形式的软骨发育不良和软骨变性，目前这一组疾病总称为Ⅱ型胶原病，包括干骺端发育不良、脊柱骨骺发育不良、Kniest发育不良及Stickler发育不良等10余种疾病。由于致病基因相同，SEDC的临床表现和影像学表现与其他Ⅱ型胶原病有很大范围的重叠，如身材矮小、骨骺发育不良、髋关节发育不良、脊柱畸形等。因此，SEDC与Ⅱ型胶原病的鉴别主要依靠组织病理学表现和基因检测。在组织病理学方面，SEDC患者骨骺生长板通常表现出轻到中度的紊乱，邻近软骨处的软骨细胞内可见大量抗淀粉酶PAS染色阳性的球形胞质包涵体。随着基因检测技术的广泛应用，基因检测成为确诊SEDC的重要方法。Barat-Houari等对700多例Ⅱ型胶原病患者的表型与基因诊断进行分析，发现了415种不同的COL2A1基因突变。其中COL2A1基因杂合突变c.2965C＞T（Arg989Cys）是SEDC最常见的突变，除此突变外，SEDC患者的COL2A1基因突变还包括c.1510G＞Ap（.Gly504Ser）、c.3589G＞Ap（.Gly1197Ser）、c.4349T＞Cp（.Ile1450Thr）、c.1781G＞Ap（.Gly594Glu）、c.1214G＞Ap（.Gly405Asp）、c.3283G＞Ap（.Gly1095Ser）、c.3455G＞Ap（.Gly1152Asp）。Nenna等发现了SEDC新的COL2A1基因突变位点——c.2437G＞Ap（.Gly813Arg），这一突变位点后来被Zhou等在一个中国SEDC家系中发现。随着基因检测的普及应用，未来SEDC的基因突变谱将进一步完善，表型-基因相关性的明确可能预测并指导SEDC的治疗。Silveira等发现COL2A1基因突变c.2965C＞T（Arg989Cys）的SEDC患者髋关节发育不良的程度较其他突变位点的SEDC患者更严重，远期需进行髋关节手术的可能性大，早期治疗此基因型突变SEDC患者的髋关节问题，患者的获益显著增多。

除Ⅱ型胶原病外，SEDC容易与其他引起侏儒的疾病相混淆，所以在临床诊断前需排除引起患者侏儒表现的疾病。黏多糖贮积症是一种遗传性代谢异常疾病，由于全身各组织细胞内含有过多的黏多糖，可以累及全身的骨与关节，一般从2~4岁时开始出现体征，脊柱X线片可见“子弹头”样椎体，“飘带”样肋骨，椎间隙增宽。通过尿筛查试验及血酶活性测定可以鉴别诊断。成骨不全也称脆骨病，是遗传性结缔组织病，致病机制是由于Ⅰ型胶原的合成异常，导致全身骨量减少，也表现为身材矮小、椎体扁平、常伴有脊柱侧凸。但患者多有多次骨折病史，上下肢长骨常有严重弯曲，牙质发育不良，易皮下出血等特征。佝偻病即维生素D缺乏性佝偻病，是由于婴幼儿、儿童、青少年体内维生素D不足，引起钙、磷代谢紊乱而产生的一种以骨骼病变为特征的全身、慢性、营养性疾病。SEDC患者骨代谢指标正常，可以以此进行鉴别。

SEDC的治疗进展

SEDC的发病率低，约1/100000，且容易与其他引起身材矮小的疾病混淆。若不进行基因检测，许多SEDC患者容易被误诊或漏诊。这些原因导致目前关于SEDC治疗方面的研究较少。当前缺乏针对COL2A1基因突变的特异性治疗措施及有效的保守治疗措施。目前的研究主要集中于手术治疗SEDC引起的骨骼畸形，如寰枢椎畸形、髋关节发育不良及脊柱侧凸。

SEDC合并寰枢椎畸形      SEDC的众多骨骼异常表现中，齿状突发育不良、寰枢椎半脱位等上颈椎畸形是比较常见的，并且严重威胁着患者的健康。Barat-Houari等对136例骨骼发育不良患者进行了详细的COL2A1基因突变研究，发现在SEDC患者中有32%伴有寰枢椎发育不良。寰枢椎的畸形易引起寰枢椎不稳定，进而容易损伤脊髓功能。Liu等对1例SEDC合并齿状突发育不良、枕颈交界区脊髓受压、四肢不全瘫的患者进行枕颈区减压、枕骨至C4固定融合手术，术后脊髓神经功能得到改善。Serhan等对20例SEDC儿童进行了上颈椎的固定融合并使用髂骨植骨融合，随访8年，发现颈椎上颈椎不稳定得到明显改善，并且在随访过程中患者植骨融合效果良好，均未出现假关节。Miyoshi等对7例SEDC合并寰枢椎半脱位接受复位融合手术的患者进行分析发现，当寰椎椎管直径＜10mm时，为避免脊髓受压，复位过程中建议进行寰椎椎板切除和枕颈融合。AlKaissi等对10例SEDC患者进行回顾性分析发现，SEDC患者的寰枢椎畸形容易被漏诊，他建议对SEDC患者的骨科治疗应从颈椎评估开始，若发现寰枢椎不稳定或由寰枢椎畸形引起的颈脊髓受压，应及时进行手术治疗，可以有效避免严重神经功能障碍和死亡事件。

SEDC合并髋关节发育不良     SEDC患者的股骨头存在三维畸形、未完全骨化、体积小等特点，并且常常同时合并膝关节或脊柱畸形，使得手术治疗SEDC患者合并的髋关节发育不良极具挑战。但SEDC患者髋关节发育不良是影响其行走能力的最重要原因，择期行髋关节手术可有效改善行走能力，长期随访发现可延缓髋关节骨关节炎的发生。所以SEDC合并髋关节发育不良多需手术治疗，但目前手术时机和方式仍存在争议。

Shetty等对8例青少年SEDC患者进行双髋关节的股骨近端外翻延伸截骨术并配合使用混合外固定架，随访2年以上，Harris髋关节评分和术后行动能力明显改善。柯岩等对9例成年SEDC患者（28~50岁）进行全髋关节置换术并随访2年发现，全髋关节置换术是治疗SEDC患者髋关节骨关节炎的一种有效手术方式，且长期随访过程中髋关节功能及疼痛程度均较术前显著改善。Bayhan等通过总结26例接受股骨近端外翻截骨术矫正髋内翻的SEDC儿童（中位手术年龄9.6岁）发现，在5年的随访过程中，患儿的行走功能保持满意，88%的患儿髋关节疼痛较术前好转，末次随访复查股骨近端X线片和脊柱X线片发现，术后髋关节被动活动范围、颈干角和骨盆倾斜度均有改善，但骨骺角（HE）较术后即刻的改善程度显著下降。针对SEDC患者股骨头畸形复杂、体积小等治疗难点，Bisht等利用计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）的数据，对患者的髋关节进行3D打印重建，使股骨头和股骨颈的解剖结构得到了完整的可视化，成功为1例11岁的SEDC患者完成了双侧股骨近端外翻的截骨矫形手术，在长期随访中治疗效果稳定。Bisht等建议对于SEDC患者的髋关节手术，髋关节3D打印有利于制定手术计划并确定植入物的型号。尽管针对SEDC合并的髋关节发育不良已报道了多种有效的手术方式，但目前髋关节手术治疗的时机和方式仍未形成统一意见。

SEDC合并脊柱侧凸      对于SEDC患者，脊柱椎体存在广泛扁平化、椎间隙变窄等特点，这些特点容易引起脊柱侧凸或后凸畸形。但目前暂无关于SEDC合并脊柱侧凸时脊柱侧凸的进展特点、保守治疗的有效性等相关研究，同时SEDC合并脊柱侧凸完成手术治疗的报道也相对罕见。Beighton等报道了南非7例SEDC合并脊柱侧后凸的患者，其中2例患者接受了基于Harrington技术的脊柱后路矫形手术，但手术后脊柱侧后凸畸形仍进行性加重，2例患者接受第二次手术后，1例患者由于手术并发症去世。Winter等为2例SEDC患者进行了脊柱侧凸后路矫形手术，1例患者在7年随访过程中矫形效果维持良好，另1例患者出现了假关节导致的内固定失败，并由于心肺功能障碍死亡。Morita等对1例SEDC合并重度胸腰段侧后凸畸形患者采用前后路联合手术治疗，脊柱侧凸由术前143°改善至128°，脊柱后凸由术前116°改善至86°，侧凸和后凸矫形率分别为10.5%和25.9%，经过6年随访，内固定维持稳定。但Yaszay等认为前路松解联合后路矫形的手术方式会引起患者肺功能长期不可逆性损害，对于术前存在肺功能障碍的患者不推荐采用。随着椎弓根螺钉技术的进步，对于轻中度脊柱侧凸（主弯Cobb角＜90°）患者，通常一期单纯后路脊柱矫形术被认为可以取得良好的治疗效果。但对于重度脊柱侧凸（主弯Cobb角＞90°），目前存在多种有效的手术方式，如单纯后路多节段截骨矫形手术、Halo牵引联合后路矫形手术、前后路联合矫形手术等，侧凸矫形率均可达45%以上。但目前报道SEDC合并脊柱侧凸的手术治疗相关研究较少，如何对SEDC患者进行安全、有效的脊柱侧凸矫形手术有待进一步探索。

小结

SEDC作为一种罕见的软骨发育异常疾病，属于COL2A1基因突变引起的Ⅱ型胶原病的一种，其临床诊断需结合典型临床表现及影像学特征，组织病理学检查和基因检测有利于明确诊断。目前尚无针对SEDC发病机制的有效治疗方法。对于严重影响生活质量的骨骼畸形可以采取手术治疗。SEDC的骨科治疗评估应从颈椎开始，若存在枕颈交界处的骨骼畸形、寰枢椎不稳定时应及时手术，术中采用髂骨植骨融合可能会降低远期假关节的发生率。SEDC合并髋关节发育不良的手术时机和方式仍存在争议，但不同年龄段的多个研究均发现髋关节手术可以改善SEDC患者的行走能力并减轻髋关节疼痛。手术治疗SEDC合并脊柱侧凸的报道较罕见，合并脊柱侧凸的自然病程及适宜的手术策略均有待进一步探索。

来源：中华骨与关节外科杂志2023年3月第16卷第3期