作者：上海中医药大学附属光华医院    项蓓

滑膜炎(synovitis)、痤疮(acne)、脓疱病(pustulosis)、骨肥厚(hyperostosis)和骨髓炎(osteomyelitis)(SAPHO)综合征是一种累及骨、关节和皮肤的罕见疾病。该病临床表现差异较大，同时由于缺乏高质量研究数据，尚无标准化治疗方案。笔者报告1例以重度痤疮为主要临床表现的SAPHO综合征的青年男性患者，有异维A酸用药史。经阿达木单抗(修美乐)和盐酸多西环素肠溶胶囊治疗后，病情持续缓解。因受费用限制，1年后停用该方案，停药后，患者关节痛及痤疮复发，以期为临床诊疗提供参考。

病例资料

患者，男，35岁，因“四肢多关节肿痛1年半，加重1个月”于2020年10月29日入院治疗。患者自2019年4月起无明显诱因先后出现双膝、肘、肩、踝、足跟、足背、第一跖趾、右腕、右手近端指间关节(PIP)、掌指关节(MCP)等多个关节肿痛伴晨僵>1h，外院诊断未明，予肘、膝糖皮质激素局部封闭4次，关节肿痛反复。既往有痤疮史20年，间断治疗，停药复发。2002～2005年间断口服/外用异维A酸类药物治疗。2020年10月初再次服用异维A酸软胶囊至此次入院。入院体检：体温36.5℃，脉搏70次/min，呼吸20次/min，血压120/79mmHg(1mmHg=0.133kPa)。全身散在暗红色脓疱性丘疹及结节，部分融合成包块，结痂丘疹顶部有脓疱，部分皮损表面破溃、结褐色痂皮(图1a～d)。胸骨压痛明显。右手PIP1/3/4、右手MCP1、右腕S2T3，右肘S1T2，左肘S1T1，右肩S0T1，双膝S1T2、浮髌试验(+)，双踝、双足背S1T1，右腕活动受限，右肩外展、上举、后伸受限。双侧“4字”征(-)，直腿抬高试验(-)，骨盆侧压试验(-)，腰椎叩击痛(-)，枕墙距0cm，指地距34cm，胸廓活动度4cm正常，Schober试验1.5cm阳性。

辅助检查：全身正电子发射计算机断层显像(PET-CT)示全身多处皮肤、皮下及关节周围软组织糖代谢异常增高结节，最大SUV值在3.2～9.8之间。双侧胸锁关节、肩锁关节、第1胸肋联合构成骨、胸骨角骨皮质肥厚、毛糙伴糖代谢增高，糖代谢较高处位于右侧锁骨胸骨端周围，最大SUV值约为4.6，考虑炎症累及皮下及关节所致。发射计算机断层显像(ECT)示右碗、双胸锁、胸骨角、肩、膝及左踝关节炎性病变；双侧胸锁、胸骨角放射性增高(牛头征)(图1e～h)。胸部CT示胸骨柄体炎、双侧胸锁关节炎(图1i～j)。骶髂关节CT示骶髂关节炎(图1k～l)。骶髂关节MRI示双侧骶髂关节炎伴骨髓水肿(图1m～o)。X线片示：(1)双肘关节轻度骨质增生；(2)右肘关节尺骨鹰嘴缘骨皮质毛糙；(3)右手第5掌骨基底部骨皮质增厚、毛糙；(4)左手及双足骨质未见明显异常；(5)骨盆关节缘轻度骨质增生；(6)双膝关节轻度骨质增生；(7)双肩锁关节面毛糙、轻度骨质增生；(8)右肩关节肱骨大结节增生较显著。右腕MRI：(1)右腕关节、远端尺桡和部分掌指关节囊中度滑膜炎；(2)右腕诸骨受侵蚀，间隙狭窄，诸腕骨及尺桡骨远端、第2～5掌骨基底部、第3～4掌指关节骨端及第1远节指骨近端小囊变及骨髓水肿；(3)右腕伸屈肌腱、包括三角纤维软骨复合体(triangularfibrocartilagecomplex，TFCC)轻-中度腱鞘炎。踝超声示左侧踝关节(踝外侧)滑膜增生(轻度)。2020年10月29日红细胞沉降率(ESR)86mm/1h，C反应蛋白(CRP)63.13mg/L。铁蛋白176.8ng/ml。抗核抗体谱、类风湿因子、HLA-人类白细胞抗原(HLA-B27)阴性。肝、肾功能正常。面部脓性丘疹分泌物培养+药敏：耳葡萄球菌，耐甲氧西林葡萄球菌，四环素敏感。排除相关感染性、肿瘤性、其它免疫系统疾病，考虑诊断为：SAPHO综合征。

入院后停用异维A酸软胶囊，改用口服盐酸多西环素肠溶胶囊100mg每日2次，治疗痤疮；口服双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊75mg每日2次，消炎止痛，7天后疼痛好转出院。2020年11月19日复查ESR72mm/1h，CRP22.93mg/L，加用阿达木单抗注射液40mg每2周1次，6个月后关节症状消失、痤疮消退，ESR、CRP正常。2021年10月14日骶髂关节MRI示骶髂骨髓水肿消失(图1p～r)。治疗期间无不良反应。因受费用限制，1年后停用阿达木单抗与多西环素，停药后关节痛及痤疮复发。

讨论

SAPHO综合征是一种罕见病，国外报道患病率低于1∶10000，30～50岁中青年多发，老年人偶有报道。因相对高发的中轴关节及骶髂关节受累，SAPHO综合征最初被归类为脊柱关节炎(SpA)。掌跖脓疱病和严重痤疮是SAPHO综合征患者最主要的皮肤症状，掌跖脓疱病常见，重度痤疮少见，皮肤受累通常先于关节症状出现。SAPHO综合征的确切发病机制未明，可能与遗传、感染及免疫相关。有研究认为SAPHO综合征是自身炎症性疾病，白介素(IL)-1、IL-8、IL-18和肿瘤坏死因子α(TNF-α)等多种促炎症细胞因子参与了SAPHO的炎症反应，辅助性T细胞17(Th17)通路也可能参与发病。研究表明痤疮丙酸杆菌感染、遗传因素和IL-1失调存在相关性，皮肤和骨骼中FoxO1基因缺乏或表达受抑制、痤疮丙酸杆菌感染、自噬缺陷可联合诱发SAPHO的炎症反应。痤疮丙酸杆菌菌株可逃避FoxO1介导的自噬，在一些自噬缺陷的骨巨噬细胞或间充质干细胞中以休眠形式持续存在，可能导致SAPHO综合征的慢性化。痤疮丙酸杆菌清除缺陷又进一步增强IL-1家族炎症细胞因子的分泌。FoxO1基因低表达可以被TNF-α受体拮抗剂重新激活。

目前，SAPHO综合征的治疗主要基于病例报告和医师临床经验，常为超适应证用药，无标准治疗方案。治疗药物包括非甾体类抗炎药(NSAID)、缓解病情抗风湿药(DMARDs)、抗菌药物、糖皮质激素、双膦酸盐和生物制剂，尤其是TNF-α拮抗剂。本例患者有严重痤疮史近20年；全身多处脓疱性丘疹；临床特征性表现为胸壁疼痛、锁骨肿胀；骨扫描可见典型的牛头征；关节超声及MRI提示关节滑膜炎；脊柱MRI影像提示骨髓水肿；根据SAPHO综合征(2012年)的诊断标准：(1)骨关节病表现伴有聚合性痤疮和暴发性痤疮或化脓性汗腺炎；(2)骨关节病表现伴有掌跖脓疱病；(3)骨肥厚(上胸壁、肢端骨、脊柱)伴或不伴皮肤损害；(4)慢性多灶性复发性骨髓炎(CRMO)(包含中轴或外周骨)，伴或不伴皮肤损害；上述4个条件满足之一即可确诊。该患者明确诊断为SAPHO，予NSAID、阿达木单抗联合多西环素治疗，选择依据如下：NSAID通常被认为是一线治疗选择。有报道发现双膦酸盐类药物对SAPHO综合征的皮损无治疗效果。DMARDs类药物有强大的抗炎和免疫抑制作用，是各种自身免疫性疾病的基础用药，但在SAPHO综合征患者中作用仍不明确[14-15]。TNF-α是一种关键的促炎细胞因子，是IL-1β、IL-6和IL-8的有效调节因子，这些因子在SAPHO综合征患者急性期反应诱导和趋化中至关重要。

有文献表明对于无反应或难治性SAPHO病例，抗TNF-α药物是有效替代方法。阿达木单抗是一种针对TNF-α的完全人单克隆抗体，其治疗SAPHO的疗效已在一些研究中证实，但是TNF-α受体拮抗剂可诱发17.1%比例的新皮疹或原发皮疹加重，可能因痤疮丙酸杆菌被激活导致。联合使用抗菌药物治疗，可明显减少此类副作用。由于痤疮丙酸杆菌感染可能是SAPHO综合征的致病因素，对于伴重度痤疮者，可考虑抗菌药物改善皮肤症状，如四环素、复方磺胺甲恶唑、阿奇霉素和克林霉素。除外TNF-α受体拮抗剂，现已报道的其它治疗SAPHO有效药物还包括阿那白滞素、司库奇尤单抗、阿普斯特(Apremilast，Otezla磷酸二酯酶-4抑制剂)和托法替布。异维A酸是青少年严重痤疮的首选药物。异维A酸软胶囊说明书提示该药会引起一过性胸骨痛、关节痛等肌肉骨骼系统不良反应。该药引起的肌肉、骨骼和关节疼痛的不良反应发生率约为20%。异维A酸诱发的骶髂关节炎，患病率约2.38%～8.20%，发生机制未明确，可能与异维A酸的洗涤剂样特性有关，此特性可激活基质金属蛋白酶-2，导致关节滑膜细胞破坏。截至2021年9月10日，国内仅有1例异维A酸引起肋骨疼痛的报道，未见有骶髂关节炎文献报道。国外报道了1例15岁男孩，因重度痤疮经异维A酸治疗10周后，出现腰痛加重、无法行走，确诊为SAPHO综合征，不排除该药诱发。本例患者2020年9月26日出现乏力和腰背酸痛，10月10日服用异维A酸软胶囊，10月17日出现四肢多关节肿痛加重，入院MRI示双侧轻度骶髂关节炎。因SAPHO综合征患者骶髂关节也可受累，不排除患者服用异维A酸软胶囊后加重关节肿痛症状。因此本例患者入院后，停用异维A酸改用盐酸多西环素肠溶胶囊治疗痤疮。

在排除化脓性骨髓炎、骨感染性疾病和异维A酸治疗相关的骨病后，SAPHO综合征极易被误诊为强直性脊柱炎(AS)或银屑病关节炎(PsA)。当患者出现骶髂关节炎时，鉴别诊断显得更为困难，需要引起临床重视，CT和骨扫描有助诊断，骨扫描出现飞燕征或牛头征是本病特征性改变。本例患者有服用异维A酸药物史，不排除药物因素加重关节症状，临床医师应予重视。患者经阿达木单抗联合多西环素治疗后，疼痛改善、痤疮消退、影像学病灶改善，说明对于此类患者，本治疗方案疗效确切。该病例报道旨在为临床医师提供借鉴。

来源：中国骨与关节杂志2023年4月第12卷第4期